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    當采用乳腺超聲或乳腺觸診發(fā)現(xiàn)患者**腫物時，臨床通常會采用乳腺腫物活檢的方法來評估腫物的性質(zhì)，當然，大多數(shù)最終都被證實為良性。每年在美國范圍內(nèi)超過 100 萬的乳腺活檢最終為良性腫物。

    根據(jù)腫物的組織類型，可以將活檢病理為良性的女性根據(jù)其可能發(fā)展為乳腺癌的風險進行不同的分層。其中，不典型增生是一種高危的良性疾病，大概 10% 的良性結(jié)節(jié)都伴有此種病理特征。

    Karthik Ghosh 教授發(fā)表在 NEJM 上的一篇文章，題為“Atypical Hyperplasia of the Breast — Risk Assessment and Management Options”,系統(tǒng)地對此領(lǐng)域進行了介紹。

    我們之所以檢測這種病變，是因為它們在預測乳腺癌發(fā)生中有著重要的意義。目前發(fā)現(xiàn)存在兩種類型的不典型增生，這是根據(jù)顯微鏡下所見來區(qū)分的，分別為不典型導管增生和不典型小葉增生。這兩種不典型增生發(fā)生的頻率是相似的，并且有著相同的發(fā)展成為乳腺癌的風險（表 1）。于是，通過這篇文章，我們將兩種統(tǒng)稱為“不典型增生”.

    表 1. 不典型增生女性乳腺癌風險

    在不典型增生當中，存在的是異常的增生，單一的上皮細胞團，其中包括一些克隆亞群。在乳腺癌的模型當中，不典型增生占據(jù)著從良性到惡性疾病當中的轉(zhuǎn)變區(qū)域，由于它包含著一部分腫瘤細胞必備的特點，于是被認為是一種癌前病變。

    在有著長期隨訪的研究當中，不典型增生表現(xiàn)出發(fā)展為乳腺癌的潛力。盡管這些風險相關(guān)的統(tǒng)計幾十年來都是被公認的，但只有最近才有研究表明不典型增生發(fā)展為癌癥風險的確切比例，即從不典型增生開始隨訪，經(jīng)過 25 年之后，它發(fā)展為癌的風險為 30%.

    當然這種風險的具體數(shù)值卻并沒有被廣泛地認可，于是，有著不典型增生的患者并未被納入一些高風險的指南當中。例如，采用磁共振技術(shù)進行的乳腺癌篩查對于這類女性并不常規(guī)推薦。除此之外，雖然隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)有著不典型增生的女性可以通過預防性化療獲益，但這部分女性中只有很少一部分采用過這種治療方式。

    由于不典型增生發(fā)生率高，也有著高風險的特點，且目前有很多乳腺癌的預防手段，因此不典型增生越來越得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。在這個報道當中，我們描述了不典型增生的組織學及分子生物學特點、目前的治療狀況、最新的有關(guān)發(fā)展為乳腺癌的風險數(shù)據(jù)，以及目前篩查以及預防的指南和推薦等等。

    組織類型和分子學特征

    診斷不典型導管增生和不典型小葉增生的標準是由 David Page 教授等發(fā)表的，并且被美國病理醫(yī)師學會于 1985 年采納。不典型導管增生的特點是由單一導管上皮細胞所構(gòu)成的，具備許多復雜模式的結(jié)構(gòu)，包括篩狀二級管腔或者微**結(jié)構(gòu)等等（圖 1A）。

    在不典型小葉增生當中，小葉單元的腺泡是膨脹的，并且充滿單一的小圓形或者多邊形細胞，同時缺乏細胞連接以及腺泡腔（圖 1B）。小葉原位癌，盡管與小葉增生非常相似，卻有著更高的擴展生長的潛力，因此更可能發(fā)展為乳腺癌。同樣，不典型導管增生和低級別導管原位癌也有著相同的組織學特點，但是導管原位癌更具侵襲性，從而更可能發(fā)展為乳腺癌。

    因為原位癌和不典型增生之間的差別主要是病變的侵襲能力，一些研究也表現(xiàn)出在鑒別不典型增生以及乳腺原位癌時的不一致性。然而，其他研究表明，當病理醫(yī)師采用標準化的診斷流程，一致性還是可以保證的。

   

    圖 1. 乳腺鏡下結(jié)構(gòu)及不典型增生組織學特征
 

    分子生物學的研究可以幫助病理醫(yī)師更好地鑒別不典型增生。在一項早期的有關(guān)乳腺癌發(fā)展的共識性基因表達研究當中，Ma 教授等發(fā)現(xiàn)了在侵襲性乳腺癌、乳腺原位癌、不典型增生當中存在相似的轉(zhuǎn)化因子和上皮改變，這從另外一個角度印證了不典型增生是乳腺癌的前驅(qū)表現(xiàn)這一事實。

    一項可將乳腺小葉不典型增生從小葉原位癌以及侵襲性小葉癌鑒別出來的特征是，不典型增生缺乏細胞與細胞之間的連接蛋白 E 鈣粘素。

    E 鈣粘素的突變表達可以通過免疫組化的方法檢測，并且可以用來診斷和鑒別小葉和導管亞型。在一項大型的雌激素受體表達的研究當中，發(fā)現(xiàn) 97% 的不典型導管增生病變和 88% 的不典型小葉增生病變存在至少 10% 的雌激素染色。值得注意的是，陽性細胞比例以及染色的強度在導管病變中都是更高的（p<0.001）。

    風險

    不典型增生總體的風險

    對不典型增生進展為乳腺癌風險的研究中，具有里程碑意義的縱向隊列研究是由 David Page 和 William Dupont 在 1985 年描述的。在那項納入 3303 名進行乳腺活檢證實為良性腫物的女性的研究中，作者定義了一些存在乳腺癌風險的類別。隊列納入了 232 名有不典型增生的女性，發(fā)展為浸潤性乳腺癌的風險為 4.4%.

    在這篇文章發(fā)表之后，其他的研究者也采用了隊列研究或者病例對照研究的方式證實了，不典型導管增生和不典型小葉增生導致乳腺癌的風險大約是 4%（表 1）。最新的數(shù)據(jù)來自于梅奧診所，在進行乳腺活檢證實不典型增生的患者中，在 25 年的隨訪之后發(fā)展為乳腺癌的比例為 30%（原位癌或者浸潤性癌）。納什維爾乳腺癌中心的數(shù)據(jù)是相似的，為 27.5%（未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。

    不同情況下的風險

    按臨床和流行病學因素劃分

    不典型增生診斷時患者的年齡越小，發(fā)展為乳腺癌的風險就越高。而乳腺癌家族史對于不典型增生轉(zhuǎn)變的風險目前是存在爭議的。最早是由 Dupont 和 Page 等人進行的研究發(fā)現(xiàn)，一組共計 39 名有乳腺癌家族史并且發(fā)現(xiàn)不典型增生的女性，進展為乳腺癌的風險為 8.9,而沒有家族史的 193 名女性進展為乳腺癌的風險為 3.5.

    然而，隨后的護理健康研究發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，家族史對于有不典型增生腫物的女性來說沒有顯著的作用。但由于許多不典型增生的患者都有乳腺癌家族史，很可能不典型增生是一種存在內(nèi)在風險的組織類型。

    組織學因素

    兩種組織學特征與不典型增生的風險相關(guān)，一種是不典型增生***病灶的多少（***灶越多風險越高），另外一種是正常背景小葉單元退變的程度，退變程度越大，風險越低。這種模式在其他類型的乳腺良性疾病中也是一樣的。

    乳腺癌的特點

    近期有關(guān)于不典型增生發(fā)展而來的乳腺癌的分型和分期方法都是由梅奧診所貢獻的。在 698 名有著不典型增生的患者中，出現(xiàn)了 143 名乳腺癌患者（81% 為浸潤性癌，19% 為原位癌）。在有著不典型導管增生而隨后出現(xiàn)乳腺癌的患者中，78% 都是導管癌，而 22% 為小葉癌或者其他類型的腫瘤。

    而在有著不典型小葉增生隨后發(fā)展為乳腺癌的患者中，77% 為導管癌，23% 為小葉癌或者其他類型。在 95 例浸潤性癌并且已知淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的女性中，75% 為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤，25% 出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？偣?88% 的乳腺癌都是雌激素受體陽性的。乳腺癌的發(fā)病風險隨著不典型增生的時間的延長而呈現(xiàn)線性增加的趨勢。

    臨床措施

    在細針穿刺診斷為不典型增生后進行切除活檢

    隨著經(jīng)皮細針穿刺方法的普遍應用，當發(fā)現(xiàn)不典型增生病變后，很可能由于采樣的誤差導致真正的腫瘤被漏診。因此 NCCN 推薦對于發(fā)現(xiàn)不典型增生的患者可進行切除活檢。在發(fā)現(xiàn)不典型增生的患者中，進行切除活檢可以發(fā)現(xiàn)乳腺癌（升級）的比例為 15-30% 甚至更高。于是，切除活檢在發(fā)現(xiàn)不典型增生后就成為了標準治療。

    然而，目前正在進行的研究主要是為了鑒別哪些患者可以避免不必要的切除手術(shù)。在不典型小葉增生的病例中，文獻報道這種“升級”的比例為 0-67%.然而，3 項近期的研究表明，對于不典型小葉增生的患者，假設是偶然發(fā)現(xiàn)，并且影像學和病理學都沒有惡性征象，那么可以不進行切除（升級的風險只有 0-6%）。假設沒有進行切除，那么推薦患者進行嚴密的臨床及影像學的隨訪。

    風險預防

    對于有著不典型增生的女性，目前的方法是采用乳腺癌風險評估工具（BCRAT）或者國際乳腺癌干預研究（IBIS）模型進行評估。兩種模型都號稱包括根據(jù)不典型增生風險進行調(diào)整的參數(shù)。然而，最終發(fā)現(xiàn)這些模型并不適用于不典型增生的女性。事實上，在一項研究當中，研究者對 331 名女性進行 BCRAT 評分，并且采用長期的隨訪來評估她們進展為乳腺癌的風險。

    結(jié)果發(fā)現(xiàn)判斷患者是否確實出現(xiàn)浸潤性乳腺癌的準確性只有 0.5,就和“拋硬幣”沒有任何區(qū)別。IBIS 模型在同一批患者中的預測價值也不高，準確性只有 0.54.BCRAT 顯著性地低估了不典型增生的女性患乳腺癌的風險，而 IBIS 模型高估了這個風險。

    由于兩種模型的表現(xiàn)都不佳，我們認為更應當使用累計的風險數(shù)據(jù)，就是之前所提到的不典型增生超過一定年份存在一定比例的患癌風險。如果我們已知患者的不典型增生小灶數(shù)目，那么可以將風險進行更細致的評估。

    篩查

    目前對于高危女性的乳腺癌篩查，包括來自 NCCN 指南，美國癌癥協(xié)會（ACS）指南以及美國放射學會的指南，都關(guān)注在有遺傳風險的女性上。對于根據(jù)磁共振技術(shù)為基礎的前瞻性臨床試驗數(shù)據(jù)進行評估的女性，一生中患乳腺癌風險為 20-25% 的這部分人群，ACS 常規(guī)推薦進行 MRI 作為篩查手段。ACS 指南指出，大多數(shù)風險評估模型都是基于家族史所進行的。

    ACS 表示目前對于有不典型增生的患者人群是否推薦進行 MRI 篩查沒有充分的證據(jù)。然而，他們引用的文獻表明這部分小葉不典型增生的患者一生中患乳腺癌的風險只有 10-20%.ACS 并不對不典型導管增生的患者提供累計風險評估。

    據(jù)我們所知，唯一有關(guān)于不典型增生是否需要進行 MRI 篩查的文獻是由 ACS 貢獻的，這是一篇回顧性的研究，納入了 47 名有不典型增生并且進行了 MRI 檢查的患者（根據(jù)醫(yī)生的推薦進行）以及另外 79 名有不典型增生的但沒有進行檢查的患者作為對照。

    在進行篩查的女性中，1 例 MRI 陰性的患者發(fā)展為乳腺癌，而在沒有進行篩查的女性中卻有 2 例乳腺癌病例。作者總結(jié)道，從這項研究中沒有發(fā)現(xiàn)進行 MRI 篩查可以得到額外的生存獲益，但是這項研究的病例確實太少了。美國放射學會發(fā)現(xiàn)有不典型增生的女性患乳腺癌的風險為 15-20%,于是總結(jié)道， 采用核磁進行篩查“仍然存有爭議”.

    NCCN 對于年齡大于 35 歲，5 年患癌風險大于 1.7% 的女性推薦的篩查指南是，每年進行一次乳腺 X 線片，每 6 個月至半年進行一次乳腺查體，以及堅持乳腺自檢。對于一生患乳腺癌風險大于 20% 的女性，NCCN 指南推薦每年進行 MRI 篩查。特別是對于有不典型增生的女性，他們表明目前沒有明確的證據(jù)支持或者反對 MRI 篩查。

    目前為止，沒有任何的前瞻性數(shù)據(jù)可以說明對不典型增生女性進行 MRI 篩查的價值。這些女性應當在未來的新型影像學技術(shù)出現(xiàn)時進行前瞻性的臨床研究。對于將 MRI 納入常規(guī)的篩查項目，而不僅僅是采用乳腺 X 線片可能是未來指南更新的方向。

    降低風險的藥物治療

    幾項隨機臨床試驗評估了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）以及芳香化酶抑制劑（AIs）在預防乳腺癌方面的應用。一系列研究，如表 2 所示，是以乳腺癌的預防為主要研究終點所設計的臨床試驗，而另外一些試驗的初衷是骨密度以及骨質(zhì)疏松等等，而將乳腺癌的發(fā)生作為次要研究終點所設計的。

    表 2. 預防性治療臨床試驗

   

    所有這些研究都表明了乳腺癌在經(jīng)過 5-7 年治療后發(fā)生率會下降。一項近期的薈萃分析表明所有參與 SERM 試驗的受試者乳腺癌發(fā)病率降低了 38%,其中導管癌的發(fā)病率降低了 31%.四項安慰劑對照研究著重分析了不典型增生這個亞組?？偣?2009 名不典型增生女性隨機分配至兩組，接受活性藥物治療組及安慰劑組。

    不典型增生亞組風險降低的比例為 41-79% 不等，這提示這部分病人比總體病人更能夠從此類治療中獲益。

    另外，這類藥物治療的副作用也是值得重視的。為了定量地評估這種藥物的不良反應，我們在對比藥物治療組及安慰劑組，獲得了每千人的藥物不良反應發(fā)生率。主要的不良反應是靜脈血栓栓塞，但是發(fā)生率并不高，相比于對照組只是增加了千分之 5.5 的比例。

    盡管風險獲益比還是偏向于預防止療可以獲益，仍然只有 0.03% 的人采用他莫昔芬等藥物進行乳腺癌的預防止療。

    根據(jù)目前預防藥物的治療現(xiàn)狀，美國臨床腫瘤學會指南僅推薦對于 5 年乳腺癌絕對風險大于 1.7% 的患者進行探討是否使用此類藥物。美國預防小組指出，患乳腺癌的風險越高（3% 或更高）更有可能通過預防性藥物獲益。

    采用手術(shù)降低乳腺癌風險

    NCCN 指南推薦，雙乳預防性切除術(shù)僅僅推薦于那些乳腺癌易感人群，如在 30 歲前接受過胸部放療或者有乳腺小葉癌家族史的女性。腫瘤外科學會認為不典型增生只是可以接受治療，但并不是雙乳切除術(shù)的常規(guī)適應征。在一項小型的回顧性研究當中，有 24% 的不典型增生患者接受了雙乳切除術(shù)。

    當然，目前這一部分的文章并不多，而且還有著眾多的藥物預防手段，因此不典型增生女性并不建議接受雙乳預防性切除術(shù)。

    總結(jié)合推薦

    目前，為了進行最佳治療，醫(yī)生們需要知道不典型增生可以使患者面臨在 25 年的隨訪中 30% 的患癌風險。采用風險預測模型并不能準確的評估有不典型增生女性的患癌風險。應當采用風險絕對值來評估這部分女性的乳腺癌風險。對于高危女性的指南應當對于不典型增生的女性這個亞組進行修訂和更新。

    這部分女性在接受乳腺 X 線之外，也應當接受篩查性的核磁作為一種檢測手段。隨機對照研究顯示不典型增生的女性可以通過預防性的乳腺癌藥物獲益，雖然目前接受這種治療的仍在少數(shù)。有關(guān)預防性藥物的使用應當進一步進行健康宣教，包括乳腺癌的絕對風險值，藥物降低風險的能力以及藥物可能的副作用等等。

    對于不典型增生的診治仍然需要進行進一步的研究。首先，準確的診斷是至關(guān)重要的，以及需要質(zhì)量控制研究來確保標準化病理診斷的推廣。當未來出現(xiàn)新型的診療手段時，建議將不典型增生的女性納入實驗當中。另外分子生物學也是一塊重要的陣地，使我們可以更好地進行不典型增生患者的危險分層，研制新型的診療手段等等。

    需要知道的是，我們應當告知患者的不僅僅是需要注意乳腺癌的風險，也需要注意來自其他疾病的風險，因為只有一小部分不典型增生的患者會發(fā)展為乳腺癌，而在這個年紀出現(xiàn)其他疾病的風險會更高。