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    作者：劉瀟衍，李峻嶺  中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

    在我國，肺癌發(fā)病率位居惡性腫瘤首位，約為46.08/10萬，占所有惡性腫瘤19.59%,新發(fā)病例約61萬。肺癌同樣位居惡性腫瘤死亡原因首位，占所有惡性腫瘤死亡的24.87%,年死亡約49萬例次，死亡率為37.00/10萬[1].由于缺乏早期發(fā)現(xiàn)的有效手段，多數(shù)患者就診時已是晚期，全身治療是主要的治療方式。根據(jù)肺癌的病理學特點，將其分為小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），NSCLC又可大致分為肺鱗癌（squamous lung cancer）和非鱗癌非小細胞肺癌（non-squamous non-small cell lung cancer,non-sqNSCLC）。隨著腫瘤分子生物學研究的不斷深入，晚期肺癌尤其是non-sq NSCLC,在靶向治療和免疫治療方面取得了巨大成功，為臨床治療提供了更多的選擇，延長了患者的無進展生存期（progression-free survival,PFS）和總生存期（overall survival,OS），提高了患者的生存質(zhì)量（quality of life,QoL）。本文將結合近期臨床研究對晚期NSCLC的治療選擇做一綜述。

    1 NSCLC的一線治療

    近年來發(fā)現(xiàn)了一系列與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關的驅動基因突變，并以這些突變基因的蛋白產(chǎn)物作為治療靶點，進行針對性的個體化靶向治療。目前臨床上，表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）和棘皮動物微管結合蛋白4與間變淋巴瘤激酶融合基因（echinoderm microtubule-associated protein-like4-anaplasticlymphomakinase,EML4-ALK）是研究證據(jù)較多的治療靶點。對于晚期non-sqNSCLC患者，應該在治療之前常規(guī)進行EGFR基因和ALK基因的檢測，為制定治療方案提供依據(jù)?，F(xiàn)將從EGFR敏感性突變、ALK融合基因陽性和驅動基因狀態(tài)不明的NSCLC三種情況論述。

    1.1 EGFR敏感性突變NSCLC的一線治療

    NSCLC驅動基因的研究中，最早發(fā)現(xiàn)的基因突變靶點是EGFR基因突變。與高加索人群相比，更多的東亞患者可以從EGFR突變基因的靶向治療中獲益。PIONEER 研究結果顯示，51.4%未經(jīng)過選擇的亞裔晚期肺腺癌患者具有EGFR 基因的敏感突變；而在西方人群中，僅有17%的晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突變[2].小分子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI）的出現(xiàn)極大地改善了EGFR基因敏感性突變NSCLC患者的生存質(zhì)量和總生存期。

    對于存在EGFR敏感突變的初治患者，IPASS研究顯示一線吉非替尼治療組患者的PFS和生存質(zhì)量明顯優(yōu)于化療組；由于后續(xù)交叉入組，兩組患者OS未出現(xiàn)統(tǒng)計學差異。而EGFR敏感突變陰性的患者中，化療組患者PFS明顯長于吉非替尼組[3].后續(xù)WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6等研究均證明了對于EGFR敏感性突變的患者，EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在PFS、生存質(zhì)量以及耐受性方面均優(yōu)于化療[4-9],提示EGFR-TKI可以做為EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者的一線治療。

    隨著新的EGFR-TKI不斷研發(fā)，EGFR敏感突變患者的治療有了更多的選擇。2015年ASCO會議公布了AURA研究納入60例EGFR突變（exon 19缺失為37%,L858R為40%,其他EGFR敏感突變?yōu)?%,耐藥突變T790M 為8%）的晚期NSCLC患者，一線接受80 mg和160 mg qd兩個劑量組的AZD9291治療，客觀緩解率達73%,疾病控制率為97%.截止到隨訪數(shù)據(jù)統(tǒng)計時有患者最長緩解持續(xù)時間達到13.8個月，3、6、9個月的PFS率分別為93%、87%、81%;有待研究結果在臨床的進一步評價。

    但需要強調(diào)的是，盡管臨床研究證實AZD9291等三代EGFR-TKI一線治療有效率較高，但這并不意味著三代EGFR-TKI一線使用會給患者帶來絕對獲益。對一代EGFR-TKI敏感的人群一線選用易瑞沙、特羅凱或凱美納，耐藥后再使用三代EGFR-TKI,理論上此類患者可以獲得更長的OS,或許是更合理的選擇。腫瘤的內(nèi)科治療要建立整體觀，從全程考慮，以動態(tài)的、發(fā)展的眼光，在合適的時間窗使用合適的藥物。

    1.2 ALK融合基因陽性NSCLC的一線治療

    人類2號染色體短臂倒位，重排為EML4-ALK融合基因，造成棘皮動物微管相關蛋白樣4（EML4）編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶（ALK）的細胞內(nèi)酪氨酸激酶結構域，導致異常酪氨酸激酶表達，促進腫瘤細胞的增殖侵襲[10].在NSCLC患者中ALK 基因突變的存在通常與EGFR/KRAS 基因突變互斥（少數(shù)情況下存在雙驅動突變基因共存），ALK融合基因陽性患者的臨床病理特征通常為年輕患者、既往不/輕度吸煙、腺癌（印戒細胞型或腺泡型）[11].基礎研究證明ALK激酶抑制劑可以使腫瘤細胞在G1——S期停滯，同時誘導細胞凋亡[12].

    對于ALK基因突變陽性的NSCLC患者一線治療首選克唑替尼。Ⅲ期臨床研究PROFILE1014證明了一線使用克唑替尼對比化療，ALK基因突變陽性患者獲得明顯生存獲益和生存質(zhì)量提高[13].另一項Ⅲ期臨床研究PROFILE1007對比分析了克唑替尼和培美曲塞或西他賽二線治療ALK陽性晚期NSCLC患者療效及安全性，結果證明克唑替尼可以提高有效率，延長PFS[14].

    1.3 驅動基因狀態(tài)不明NSCLC的一線治療

    現(xiàn)有臨床研究證明，驅動基因狀態(tài)不明的晚期NSCLC患者，一線化療方案首選含鉑（順鉑或卡鉑）的雙藥方案；對于腺癌優(yōu)選培美曲塞聯(lián)合鉑類，對于鱗癌優(yōu)選吉西他濱聯(lián)合鉑類。對于腫瘤負荷較大、進展迅速的患者，可以考慮化療基礎上加用抗血管生成藥物如貝伐單抗，或加用EGFR單抗如西妥昔單抗、necitumumab等。

    Ⅲ期ISCAN（CTONG-1102）研究納入初治的ⅢB或Ⅳ期中國肺腺癌患者，這些患者均為非吸煙人群、EGFR突變狀態(tài)未知，首次接受2個周期的吉西他濱加卡鉑（GC）后，隨機分組，接受4周1個周期、在第15至25天時給予吉非替尼的GC治療或4周1個周期的GC單用療法。在疾病無進展的情況下，化療最長只能繼續(xù)4個周期，之后患者繼續(xù)接受吉非替尼或接受觀察直至疾病進展或發(fā)生不可接受的治療毒性。研究結果顯示，插入并維持吉非替尼治療組相比于化療組，中位PFS 顯著延長（10.0 vs. 4.4 個月；風險比0.475,95%CI 0.349——0.646;P<0.000 1），入組患者耐受性良好。目前該研究亞組分析結果未知，無法獲知接受化療和EGFR-TKI 交替使用的患者EGFR的突變比率，所以要慎重對待該研究結果。但同時該研究也提醒進一步探索對于EGFR敏感性突變的患者，先化療后EGFR-TKI/先EGFR-TKI 后化療的序貫治療模式和化療與EGFR-TKI 交替使用模式，何種治療模式可以延緩耐藥，給患者帶來更長的生存獲益。

    2 維持治療

    數(shù)項臨床研究證明，一線化療4——6個周期后，PR/SD的患者進行維持治療可以帶來生存獲益[15-17].維持治療有4種選擇：1）單藥維持化療（同藥或換藥維持）；2）一線加用貝伐單抗的患者，維持治療選用貝伐單抗單藥維持；3）單藥化療聯(lián)合貝伐單抗維持治療；4）EGFR-TKI維持治療。

    對于一線化療開始后發(fā)現(xiàn)EGFR敏感性突變或者ALK融合基因陽性的患者，多數(shù)學者認為在患者耐受尚可的情況下，化療4——6個周期后，開始EGFR激酶抑制劑或者ALK激酶抑制劑的維持治療。

    對于驅動基因狀態(tài)未明的患者，既往臨床研究已經(jīng)證實，一線化療方案中的同藥維持或者換藥維持治療可以帶來獲益。對于一線接受化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的患者，從FLEX研究中可以看到，維持治療可以選擇西妥昔單抗直至疾病進展[18];對于一線接受化療聯(lián)合貝伐單抗的患者，維持治療是選擇化療藥單藥、貝伐單抗單藥、亦或是二者聯(lián)合，仍存在爭議。2013年兩項Ⅲ期臨床研究（PointBreak研究和AVAPERL研究）提示，維持治療選擇細胞毒藥物聯(lián)合貝伐單抗對比單藥貝伐單抗可以帶來PFS上的輕微獲益，但OS無顯著性差異[19-20].正在進行中的ECOG 5508研究或許可以進一步說明維持治療的最佳模式，該研究入組患者接受卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗一線治療后，分別單藥紫杉醇、單藥貝伐單抗、紫杉醇和貝伐單抗聯(lián)合維持治療。

    3 后線治療

    3.1 EGFR-TKI耐藥后治療選擇

    接受EGFR-TKI治療的患者最終均會出現(xiàn)耐藥[21],其耐藥機制分為以下幾類：1）EGFR基因自身的二次突變，如20 號外顯子T790M突變。2）EGFR下游信號通路靶點的繼發(fā)突變，如BRAF、PIK3CA 基因突變。3）旁路的激活，如MET擴增、HER-2擴增、IGFR過表達、AXL過表達等。4）PTEN基因表達的缺失。5）此外，耐藥后再次組織活檢，病理形態(tài)學發(fā)現(xiàn)細胞形態(tài)從NSCLC轉變?yōu)樾〖毎伟22-24].

    臨床上對于一代EGFR-TKI耐藥有以下幾種治療選擇：1）在患者一般狀況尚可的情況下，選擇含鉑的雙藥化療。值得注意的是在二線化療耐藥后，對一線EGFR-TKI應答較好的患者可以再次使用一線EGFR-TKI,部分患者仍會有效。Sequist等[25]曾報道患者在EGFR-TKI耐藥后進行腫瘤組織活檢發(fā)現(xiàn)EGFR T790M突變，部分患者接受放化療進展后再次活檢發(fā)現(xiàn)EGFR敏感性突變，重新使用EGFR-TKI后獲得較好療效。此外還需要關注的是IMPRESS研究結果。該研究嘗試在EGFR-TKI 進展后持續(xù)應用TKI的基礎上加用化療藥物，結果顯示EGFR-TKI聯(lián)合化療較單純化療縮短了患者OS,該研究說明TKI 進展后，若開始二線化療，則應停止EGFR-TKI繼續(xù)治療[26].同時需要注意的是另一項Ⅲ期臨床研究（**RATION研究），結果表明在RECIST評估進展后繼續(xù)應用厄洛替尼可將PFS再延長3.1個月，未明顯增加不良反應，這提示對于EGFR-TKI出現(xiàn)耐藥后進展緩慢、耐受性好的患者可以繼續(xù)使用EGFR-TKI維持治療一段時間。2）嘗試使用三代EGFR-TKI 抑制劑，如AZD9291、CO-1686等[27-28].一項Ⅰ/Ⅱ期研究納入血漿中或腫瘤組織證實EGFR T790M 突變的NSCLC 患者，接受不同劑量組的CO-1686（Rociletinib），研究結果顯示腫瘤組織T790M 檢測陽性的患者其客觀緩解率可以達60%,疾病控制率達90%,PFS達8.0個月，無腦轉移史的患者PFS長達10.3個月，發(fā)生率>10%的3/4級治療相關不良反應為高血糖癥，但經(jīng)口服藥物對癥處理可控；對于血漿中T790M 突變陽性的患者，接受Rocletinib的客觀緩解率可以達到50%以上；血漿中T790M突變陽性、組織T790M突變陰性的患者，該藥的有效率約為32%——39%[27].雖然三代EGFR-TKI抑制劑可以克服一代TKI耐藥，但筆者認為若患者一般情況尚可，一代TKI耐藥后建議進行化療，以最大程度恢復腫瘤細胞對EGFR-TKI的敏感性。3）再次活檢，尋找繼發(fā)突變靶點，與其他靶向藥物聯(lián)合應用，對下游突變位點或旁路突變位點進行橫向或垂直打擊[29].4）免疫治療。

    3.2 克唑替尼耐藥后治療選擇

    持續(xù)應用克唑替尼后患者同樣會出現(xiàn)耐藥，目前研究發(fā)現(xiàn)克唑替尼的耐藥機制包括：1）ALK蛋白激酶結構域的二次突變，常見位點包括L1196M、G1269A等[30-31],值得注意的是G1202R突變，該突變使得腫瘤對二代ALK抑制劑耐藥[32].2）ALK融合基因的擴增[33].3）細胞信號傳導通路旁路的激活，如EGFR、KIT、IGF1R（insulin-like growth factor-1 receptor）等通路的激活[30,34-35].所以對于克唑替尼耐藥后的治療策略有：1）進行化療。有報道部分患者在化療進展后重新應用克唑替尼會有效，這與EGFR-TKI相似[36].2）選用二代ALK抑制劑，如ceritinib、alectinib等。臨床研究報道二代ALK-TKI對ALK基因重排的NSCLC患者有效，并且能夠克服克唑替尼耐藥[37-38].3）ALK抑制劑與其他信號通路靶點抑制劑聯(lián)用，聯(lián)合打擊。4）免疫治療。

    3.3 尋找少見驅動基因突變靶點

    目前基礎研究發(fā)現(xiàn)NSCLC存在一些除EGFR和ALK 外的少見驅動基因突變，如ROS-1 融合基因、C-met基因擴增、HER-2基因擴增或突變、BRAF基因突變、RET基因突變等。

    3.3.1 ROS1染色體易位 ROS1是一種跨膜受體酪氨酸激酶。編碼ROS1的原癌基因c-ros所在染色體的易位可以激活ROS1 激酶活性。ROS-1融合基因在NSCLC 患者中陽性比率較低，占1%——2%[39].ROS-1融合基因患者與ALK融合基因患者具有相似的臨床病理特征：無吸煙史、年輕、腺癌[40].臨床研究顯示克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC有效，其ORR約為56%[41].

    3.3.2 MET過表達  MET是一種酪氨酸激酶受體，其過度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預后與轉歸密切相關，酪氨酸激酶的過度激活，導致其下游信號途徑的激活，最終導致細胞的轉化、增殖和抵抗細胞凋亡、促進細胞存活、引起腫瘤轉移、血管生成及上皮-間充質(zhì)轉化（EMT）等。約7%NSCLC患者可出現(xiàn)MET的過表達[42].研究數(shù)據(jù)表明克唑替尼治療MET過表達的非小細胞肺癌可有33%的反應率。而對于MET高度過表達的患者，反應率為67%[43].

    3.3.3 HER-2基因突變  HER-2基因異常在NSCLC表現(xiàn)為突變、擴增和蛋白過表達三種形式。HER2基因突變在NSCLC中的發(fā)生率約2%——4%,多數(shù)突變類型為20外顯子的插入突變[44].HER2蛋白過表達在NSCLC中發(fā)生率約59%,其中免疫組織化學（2+/3+）的比率約5%——20%（在肺腺癌中可達30%）?；颊叩呐R床病理特點包括：女性、非吸煙者、腺癌[44].與乳腺癌不同，NSCLC中HER2蛋白過表達與HER2基因擴增無明顯關系，很多免疫組織化學檢測陽性（2+）的NSCLC 患者中，HER2 FISH 檢測無擴增。此外，HER2 突變與HER2 擴增或蛋白過表達亦無明顯關系。一項納入103例HER2基因擴增或蛋白過表達的臨床研究提示部分HER2 IHC2,3+/FISH-的患者或許能從含曲妥珠單抗/拉帕替尼的治療中獲益[45].另外一項納入65 例HER2 突變肺癌患者的研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療和阿法替尼單藥治療的DCR 分別是96%（n=15）和100%（n=4），但是拉帕替尼（n=2）和masatinib（n=1）無效[46].

    3.3.4 RAS-RAF-MAPK 信號通路異常  RAS 家族包括KRAS、NRAS和HRAS,屬于GTP結合蛋白，具有GTP酶活性。KRAS突變大約見于25%的肺腺癌和5%的肺鱗癌，更多見于吸煙者[47].但對于RAS突變位點，至今尚無有效的抑制劑。RAS下游信號靶點BRAF突變亦多見于有吸煙史的人群，在肺腺癌中突變率約6%,在肺鱗癌中突變率約4%,常見的突變位點包括V600E、D594G、L596R、G465V等[48- 49].BRAF基因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過磷酸化MEK 和激活下游的ERK 信號通路介導腫瘤發(fā)生發(fā)展。目前BRAF抑制劑有達拉菲尼（dabrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib）。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，達拉菲尼用于經(jīng)治的BRAF V600E 基因突變的NSCLC 患者，ORR達54%,且最長緩解持續(xù)49周，耐受性良好[50].另一項納入78例BRAFV600E突變NSCLC患者的臨床研究中，達拉菲尼（Dabrafenib）單藥的總體應答率（ORR）達32%;在一項隨機研究中，口服MEK抑制劑司美替尼（selumetinib）聯(lián)合化療用于經(jīng)治的KRAS突變非小細胞肺癌患者，與單純化療相比，患者有效率提高，PFS延長[51].

    3.3.5 RET易位  RET受體由原癌基因c-ret編碼，是一種酪氨酸激酶受體，包括胞外結構域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)結構域。RET蛋白的主要配體屬于膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF）家族，包括GDNF、neurturin和persephin.RET受體是細胞表面復合物的一部分，其與GDNF家族受體α的共受體連接，從而與GDNF 家族成員結合。RET受體與配體結合后，通過形成RET-同型二聚體而激活激酶結構域，導致胞內(nèi)結構域自身磷酸化，進而激活下RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JNK 等信號通路。

    RET 基因可以與CCDC6、KIF5B、NCOA4 和TRIM33等基因易位融合，在肺腺癌患者中發(fā)生率約為1%[52-54].在年輕、不吸煙的患者中，RET基因突變比率可達7%——17%[54].目前臨床上RET抑制劑包括卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）、普納替尼（ponatinib）和瑞戈非尼（regorafenib）等。

    3.4 免疫治療

    近年來，隨著對腫瘤相關免疫反應及免疫逃避機制認識的加深，新的免疫治療方法不斷出現(xiàn)，如腫瘤疫苗、單克隆抗體等。黑色素瘤相關抗原疫苗、BLP25脂質(zhì)體疫苗、TG4010疫苗、Belagenpumatucel-L、CimaVax-EGF疫苗等藥物在前期臨床研究中證實有效。近來一系列Ⅱ/Ⅲ期臨床研究證實免疫檢查點抑制劑藥物如程序性細胞凋亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）/程序性細胞凋亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1,PD-L1）抗體，如nivolumab、pembrolizumab、MPDL3280A 和CTLA- 4（cytotoxic tlymphocyte antigen 4）抑制劑，如ipilimumab,對于NSCLC有較好療效，提高患者生存質(zhì)量，帶來生存獲益[55-58].這類藥物的出現(xiàn)為多線治療后耐藥或無明確驅動基因突變的患者提供了新的治療選擇。

    4 展望

    新的靶向治療藥物和免疫治療藥物的出現(xiàn)，為肺癌（尤其是NSCLC）的治療提供了更多選擇，但同時也帶來了更大的挑戰(zhàn)，比如如何解讀眾多Ⅰ期——Ⅲ期臨床研究；如何合理地應用化療、靶向治療、免疫治療-何時序貫、交替、亦或是聯(lián)合治療；如何選擇合適的治療策略，以期最大程度延長患者生存期、提高生存質(zhì)量，這些問題都等待我們在臨床工作中不斷探索與總結。