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　　肺癌已成為我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率之首，分別占比19.59%和24.87%[1]。面對(duì)居高不下的發(fā)病率與死亡率，早診早治成了改善肺癌患者整體預(yù)后的關(guān)鍵。肺癌血清腫瘤標(biāo)志物為患者鑒別診斷、治療監(jiān)測(cè)與跟蹤隨訪提供了重要輔助，受到越來(lái)越多的關(guān)注。

　　胃泌素釋放肽前體（ProGRP）在小細(xì)胞肺癌（SCLC）臨床診斷、鑒別診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估中意義重大、應(yīng)用前景廣闊，但過(guò)去由于檢測(cè)方法與其他腫瘤標(biāo)志物不同，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確，限制了臨床應(yīng)用與推廣。日前，在腫瘤標(biāo)志物**班交流會(huì)上，北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科張曉彤教授與多位國(guó)內(nèi)外檢驗(yàn)、腫瘤領(lǐng)域的專(zhuān)家就ProGRP在臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展進(jìn)行了深入探討，分享了發(fā)表在2015年《ClinicaChimicaActa》（《臨床化學(xué)學(xué)報(bào)》）上的“ProGRP作為肺癌診斷新型標(biāo)志物的多中心評(píng)估研究”結(jié)果，旨在為臨床開(kāi)展ProGRP應(yīng)用、多學(xué)科綜合改善肺癌患者管理提供切實(shí)有效的指導(dǎo)。

　　 國(guó)際多中心研究一期結(jié)果發(fā)表證實(shí)ProGRP重要臨床價(jià)值

　　作為一項(xiàng)由六大醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合開(kāi)展的國(guó)際前瞻性試驗(yàn)，“ProGRP作為肺癌診斷新型標(biāo)志物的多中心評(píng)估研究”選取了包括荷蘭癌癥研究所、德國(guó)波恩大學(xué)研究所及科隆/波恩腫瘤整合研究中心、西班牙巴塞羅那大學(xué)附屬醫(yī)院研究所在內(nèi)的四家歐洲醫(yī)院，以及北京協(xié)和醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院在內(nèi)的兩家中國(guó)醫(yī)院作為研究點(diǎn)，主要針對(duì)ProGRP檢測(cè)的精密度、穩(wěn)定性、方法學(xué)的比較及其在肺癌診斷和鑒別診斷中的臨床價(jià)值進(jìn)行全面評(píng)估，旨在建立歐洲和中國(guó)表面健康人群的參考值。該研究采用了羅氏診斷Elecsys®ProGRP檢測(cè)，其抗體設(shè)計(jì)采用針對(duì)ProGRP第48-52個(gè)氨基酸和第57-61個(gè)氨基酸的單克隆抗體，避開(kāi)了凝血酶酶切位點(diǎn)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了可以同時(shí)滿(mǎn)足血清和血漿樣本進(jìn)行檢測(cè)。

　　多中心研究第一階段成果與數(shù)據(jù)證實(shí)，ProGRP具有重要的臨床價(jià)值：ProGRP在SCLC中表現(xiàn)為高濃度，而在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、其他惡性腫瘤及肺部良性病變中均表現(xiàn)為低濃度，中值為38-40pg/mL，說(shuō)明ProGRP在良性肺部疾病與SCLC中水平分布存在顯著差異，僅在SCLC患者中有明顯升高，是SCLC診斷和鑒別診斷的首選血清標(biāo)志物；當(dāng)ProGRP特異性為95%時(shí)，選擇84pg/mL作為截?cái)嘀禃r(shí)，其對(duì)于SCLC和NSCLC的鑒別診斷敏感性可達(dá)78.3%，曲線下面積（AUC）為0.90。隨著疾病嚴(yán)重程度的進(jìn)展，ProGRP亦有不同表現(xiàn)，印證了不同水平的ProGRP患者整體預(yù)后存在差距，為進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

　　此外，Elecsys®ProGRP檢測(cè)使用血清、血漿樣本所獲結(jié)果相關(guān)系數(shù)達(dá)0.97，一致性良好，甚至在<300pg/ml的低水平范圍內(nèi)也表現(xiàn)出優(yōu)秀的相關(guān)性。同時(shí)，在不同貯存條件下，血清和血漿樣本ProGRP檢測(cè)結(jié)果均顯示了良好的穩(wěn)定性。雖然在慢性腎功能損傷的人群中ProGRP水平會(huì)出現(xiàn)一定升高，但僅在患者腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值（eGFR）<30mL/min/1.73m2，即慢性腎衰竭III期時(shí)，才需考慮腎功能損傷對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

　　研究結(jié)果顯示，作為不受種族、年齡、性別和吸煙史影響的檢測(cè)手段，Elecsys®ProGRP檢測(cè)擁有良好的精密度，其變異系數(shù)（CV）為2.2%—6.0%，電化學(xué)發(fā)光平臺(tái)與其他平臺(tái)間的檢測(cè)結(jié)果具有良好的相關(guān)性。目前，除Elecsys®ProGRP外暫無(wú)其他檢測(cè)手段可同時(shí)滿(mǎn)足血清和血漿樣本檢測(cè)，因此更適于實(shí)驗(yàn)室操作，可實(shí)現(xiàn)一管血完成所有肺癌檢測(cè)項(xiàng)目。同時(shí)，羅氏診斷為臨床提供了更為全面的肺癌標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)菜單，ProGRP檢測(cè)結(jié)合細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）以及癌胚抗原（CEA），可有效提高診斷敏感性和特異性。

　　張曉彤教授表示：“第一階段的多中心研究成果幫助我們確定了中國(guó)和歐洲表面健康人群的參考范圍，證實(shí)了ProGRP對(duì)SCLC鑒別診斷的重要意義。當(dāng)前，我們正在對(duì)ProGRP及其他血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌患者治療和隨訪中的醫(yī)學(xué)價(jià)值進(jìn)行第二階段研究，以期獲得更多具有說(shuō)服性的循證醫(yī)學(xué)支持?jǐn)?shù)據(jù)，并已在第16屆世界肺癌大會(huì)上與業(yè)內(nèi)專(zhuān)家交流了初步臨床研究結(jié)果。

　　 二期研究將為ProGRP療效監(jiān)測(cè)與預(yù)后評(píng)估提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

　　“既往SCLC患者尤其是晚期患者通常以化療為主，進(jìn)行為期4到6個(gè)周期的化療治療，并將CT篩查作為療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)，同時(shí)進(jìn)行整體療效評(píng)估和預(yù)后判斷。一期研究和先前其他臨床研究已證實(shí)ProGRP在SCLC中存在高表達(dá)，與臨床具有相關(guān)性，因此，ProGRP多中心二期臨床研究主要包括臨床療效監(jiān)測(cè)與整體預(yù)后評(píng)估，判斷ProGRP水平在化療過(guò)程中與CT篩查的相關(guān)性。”張曉彤教授指出。

　　二期研究前瞻性地留取SCLC患者治療前ProGRP水平的血漿或血清以及每個(gè)治療周期前的血液標(biāo)本，以進(jìn)行ProGRP檢測(cè)。根據(jù)治療中心常規(guī)CT檢測(cè)結(jié)果，與ProGRP進(jìn)行比對(duì)，并采取ROC分析法評(píng)估ProGRP水平和CT療效二者相關(guān)性，同時(shí)建立生存分析模型判斷治療前及一線化療治療結(jié)束后ProGRP水平與患者整體生存情況是否相關(guān)。

　　該研究入組215組患者，以60歲及以上一線治療的男性患者為主，且中晚期治療患者超過(guò)90%，80%以上均有吸煙史。結(jié)果顯示，82%的患者治療前ProGRP基礎(chǔ)水平高于100pg/ml，當(dāng)AUC達(dá)84.0%（特異性44.8%，敏感性87.5%）時(shí)，其ProGRP下降水平和治療效果具有明顯的相關(guān)性，可用于提示治療有效。18%的患者治療前ProGRP基礎(chǔ)水平低于100pg/ml，ProGRP下降水平和治療效果的相關(guān)性就不足，不能作為一個(gè)***的預(yù)測(cè)因子。

　　此外，研究發(fā)現(xiàn)，第一周期化療治療后，ProGRP變化水平與兩個(gè)周期后常規(guī)CT檢查水平明顯相關(guān)，且對(duì)CT療效存在提示作用。第一周期后ProGRP水平的顯著下降與腫瘤進(jìn)展相關(guān)性高，當(dāng)AUC達(dá)到83%時(shí)，其敏感性可達(dá)90%，特異性為54%，即如患者第一周期末ProGRP水平較基線值下降51%以上，則存在95%的可能性提示第二周期CT評(píng)估時(shí)不會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因此，ProGRP水平可比CT更早反應(yīng)患者診療效果，臨床醫(yī)生甚至希望根據(jù)ProGRP下降水平來(lái)減少CT實(shí)際使用量，如一個(gè)周期后初始水平明顯下降，極可能幫助排除兩周期之后的CT進(jìn)展。

　　除輔助臨床醫(yī)生成功推斷兩個(gè)周期甚至更遠(yuǎn)期患者療效外，ProGRP還可幫助判斷整體預(yù)后。如以初始ProGRP水平913為分界線，治療前ProGRP高水平的患者生存期遠(yuǎn)低于低水平患者，兩者有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且第一周期治療后，ProGRP水平亦與患者預(yù)后相關(guān)；若以89pg/ml為分界線，治療后ProGRP低水平時(shí)生存期優(yōu)于高水平患者。因此，初始治療時(shí)，ProGRP水平越高，提示預(yù)后越差，而治療結(jié)束后的ProGRP水平比初始治療的水平對(duì)臨床預(yù)測(cè)更為有效，一線治療結(jié)束后ProGRP水平對(duì)預(yù)后有顯著影響。

　　張曉彤教授表示：“研究初步證實(shí)，ProGRP初始治療水平及一線治療后的水平能夠與患者整體預(yù)后相關(guān)，ProGRP在臨床診斷、鑒別診斷、療效評(píng)估以及預(yù)后隨訪中均有至關(guān)重要的作用。肺癌等腫瘤患者需要臨床實(shí)驗(yàn)室、檢驗(yàn)科醫(yī)生等多學(xué)科合作、綜合管理。隨著新檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，ProGRP也將為臨床肺癌治療，尤其是SCLC患者管理帶來(lái)更大便利，為患者長(zhǎng)期隨訪和整體預(yù)后評(píng)估提供有效幫助。”  

　　[1] 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2014年3月6日.全國(guó)腫瘤登記中心2014年最新研究解析.2010年中國(guó)腫瘤流行病譜