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病例資料

患者，女，70歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肺部腫物20多天”于2022-05-30入院。患者20多天前于當?shù)蒯t(yī)院體檢時，查胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉腫物。入院后，完善相關(guān)檢查。2022-05-31顱腦MR1示：兩側(cè)半卵圓中心多發(fā)缺血灶。左側(cè)枕葉細小強化結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。2022-06-01胸部+上腹部增強CT示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為2.7cm×2.8cm,有分葉及毛刺征，首先考慮周圍型肺癌，圖1。2022-06-10CT引導(dǎo)下肺穿刺病理示：（右肺腫塊穿刺）腺癌，圖2?；驒z測示：EGFR Ex19缺失突變。未見ALK/ROSI突變。腫瘤標志物、全身骨顯像、心超、肺功能均未見明顯異常。初步診斷：右肺上葉腺癌，周圍型，腦轉(zhuǎn)移，cT1cNOM1b,NA期,EGFR Ex19缺失突變。

圖1.胸部CT右肺上葉后段周圍型肺癌

圖2.肺穿刺病理：HE染色組織學形態(tài)示腺癌。

診療經(jīng)過第一次MDT組討論：肺癌腦轉(zhuǎn)移，初次如何治療？

影像科：右肺上葉后段占位灶，最大徑為2.7cm×2.8cm,有分葉及毛刺征，邊界尚清晰，增強后病灶內(nèi)有較明顯的不均性，首先考慮周圍型肺癌：左側(cè)枕葉細小強化結(jié)節(jié)，結(jié)合病史，考慮轉(zhuǎn)移的可能性大。影像分期：T1N0M1。

病理科：本例穿刺病理顯示纖維組織內(nèi)有少量的條索狀，腺管狀癌組織，形態(tài)符合腺癌。

胸外科：目前診斷考慮為右上肺腺癌，伴腦部轉(zhuǎn)移，分期為VA期，屬于晚期，暫無手術(shù)指征，應(yīng)首先考慮全身治療。

腫瘤內(nèi)科：晚期肺腺癌，無癥狀腦孤立轉(zhuǎn)移，驅(qū)動基因EGFR敏感突變，在治療的選擇上國內(nèi)外指南均推薦一線使用EGFR-TKI靶向治療，一、二、三代EGFR-TKI都是I類證據(jù)推薦，但是三代奧希替尼是優(yōu)先推薦的，特別是對于腦轉(zhuǎn)移的患者。據(jù)研究，第一代/第二代EGFR-TKI的腦脊液穿透率最多為5%。相比之下，APOLLO研究的結(jié)果顯示，奧希替尼的腦脊液穿透率為31.7%。在Ⅲ期FLAURA試驗中，將奧希替尼與一代靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼)作比較用于一線治療EGFR Ex19缺失和Ex21L858R突變的患者。對于CNS轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼組的中位PFS明顯延長，分別為15.2mvs9.6m。

放療科：患者有EGFR敏感突變腦轉(zhuǎn)移肺腺癌，EGFR突變型肺癌較EGFR野生型容易出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，風險高3-5倍左右。因此，目前，EGFR敏感突變或ALK-EML4融合陽性被認為是非小細胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風險增加的重要因素；目前雖然有腦轉(zhuǎn)移，但是暫時沒有腦轉(zhuǎn)移引起的臨床癥狀，比如頭暈、頭痛、嘔吐等，建議給予入腦濃度高的EGFR三代TKI藥物進行治療，觀察腦轉(zhuǎn)移臨床癥狀變化，治療過程中若有不良癥狀新發(fā)，則盡早進行放療。

GPA(the Craded Prognostic Assessment)腦轉(zhuǎn)移性腫瘤預(yù)后評估系統(tǒng)是目前最優(yōu)的評價腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測工具。分子靶向藥物被廣泛使用后，基于分子標記的GPA系統(tǒng)(DS-GPA)也逐漸盛行。該患者的DS-GPA評分為3分，屬于預(yù)后相對較好的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)以往的回顧性試驗研究數(shù)據(jù)，其中位生存時間為26,5個月。

治療情況

患者于2022-06-19起接受奧希替尼80mgQD治療。2022-07-16復(fù)查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cm×1.4cm,有分葉及毛刺征，較前2022-06-01CT縮小。療效評價為PR。2022-12-12復(fù)查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cm×0.6cm,有分葉及毛刺征，較前2022-07-16CT縮小。療效評價為PR。2023-03-17復(fù)查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cm×0.6cm,有分葉及毛刺征，較前2022-12-12CT大致相仿，圖3。療效評價為PR。2023-03-17復(fù)查顱腦MRL:原左側(cè)枕葉小結(jié)節(jié)狀強化，此次不明顯，建議復(fù)查。腫瘤標志物、支氣管鏡、全身骨顯像、心超、肺功能均未見明顯異常。

圖3.胸部CT示右肺上葉后段病灶縮小

第二次MDT討論：患者肺癌腦轉(zhuǎn)移，靶向治療持續(xù)緩解，是否需要局部治療？

胸外科：經(jīng)過三代靶向藥物治療，患者取得了令人滿意的疾病控制效果。右上肺病灶縮小明顯，顱內(nèi)病灶基本消失。在全身治療取得良好療效的情況下，可考慮加用局部治療，進一步改善患者的疾病狀況；同時，最近的復(fù)查結(jié)果提示肺部病灶相較前片未再見縮小，提示殘余部分病灶對三代靶向藥物的敏感性已不高。在這種情況下，建議對肺部病灶進行局部治療以提高疾病控制率。對于晚期患者，放療一般作為局部治療的首選。但是，該患者不同于一般的晚期患者。首先，患者初始時就處于寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，僅有1枚腦部轉(zhuǎn)移病灶，肺部原發(fā)病灶分期為T1N0;在接受全身治療之后，不僅肺部原發(fā)病灶明顯縮小，而且腦部轉(zhuǎn)移病灶在MRI圖像上已基本消失，均提示疾病控制良好。根據(jù)一項多中心回顧性研究的結(jié)果，同時接受了肺部原發(fā)病灶切除及腦部轉(zhuǎn)移病灶切除的患者術(shù)后1年生存率為56%，2年生存率為28%，5年生存率為11%；提示預(yù)后良好的因素為肺部腫瘤直徑小、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、行完整肺葉切除、病理類型為腺癌。ACCP指南也認為在寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的患者中，對于N分期為0-1且全身無其他轉(zhuǎn)移病灶、肺部原發(fā)病灶可被徹底切除的患者，手術(shù)治療對生存期有一定的獲益。另外也有文獻提示，年齡較小、KPS評分高、除了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移外無其他部位轉(zhuǎn)移，原發(fā)病灶控制良好的腦寡轉(zhuǎn)移癌NSCLC患者，積極接受原發(fā)病灶的手術(shù)治療是有益的。該患者符合所有的預(yù)后良好因素，預(yù)計能夠從根治性肺葉切除手術(shù)中獲益。在這一情況下，考慮到患者的一般情況尚可，心肺功能可耐受，顱內(nèi)病灶影像學已完全消失，肺部病灶除放療外亦可考慮采用根治性手術(shù)的方式，徹底切除右上肺葉病灶。手術(shù)方式可選擇全麻胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

腫瘤內(nèi)科：患者的奧希替尼的治療效果佳，特別是腦部孤立病灶在影像學上已經(jīng)消失了。對于肺癌寡轉(zhuǎn)移的治療，局部治療很重要?？紤]這例患者的特點是原發(fā)病灶小，原發(fā)疾病分期早，轉(zhuǎn)移病灶也是孤立的，目前的轉(zhuǎn)移病灶影像消失，建議原發(fā)病灶加局部治療。

放療科：對于EGFR敏感突變的晚期肺癌患者，EGFR-TKI的全身治療是最主要的，但是藥物治療總有一天會出現(xiàn)耐藥進展。因此，可以對TKI治療期間出現(xiàn)進展的患者進行局部放療，放療也可以作為EGFR-TKI治療的輔助手段。該患者目前處于后者階段，即用于TKI治療后尚未發(fā)生疾病進展但又未能獲得完全緩解。

治療情況

患者于2023-04-13行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。右上肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療后術(shù)后常規(guī)病理示：①（右上）肺結(jié)節(jié)型（瘤體直徑約為1.7cm)浸潤性腺癌（腺泡為主型，局灶貼壁及乳頭狀生長，中分化），局灶見中分化鱗狀細胞癌成分(所占比例<5%)，侵及肺內(nèi)支氣管軟骨，累犯大血管壁伴脈管瘤栓形成，癌周纖維組織增生、膠原化伴炎癥細胞浸潤（符合靶向治療后改變）。②（第2/4組）4只、（第7組）6只、（第10組)5只、（第11組）4只，（第12組）2只淋巴結(jié)慢性炎伴結(jié)內(nèi)炭末沉著，圖4。術(shù)后診斷：右肺上葉腺癌，腦孤立轉(zhuǎn)移，ypTIbNOM1b,VA期，EGFR ExI9缺失突變。

圖4.術(shù)后病理中分化腺癌

第三次MDT討論：該患者手術(shù)后如何治療？

病理科：本例肺癌根治標本圖像為非小細胞肺癌，主要成分為中分化腺癌，呈現(xiàn)典型的腺管狀及少量乳頭狀結(jié)構(gòu)形態(tài)。但是小區(qū)可見少量的鱗狀細胞癌成分，兩者分界明顯，具有碰撞瘤的特點，而不是形態(tài)上的過渡。由于鱗癌成分<10%，根據(jù)WHO肺癌分類的定義（第四版）不足以診斷腺鱗，診斷為腺癌伴少量鱗狀細胞癌成分更為合適。此外，該病例切片中還可見肺內(nèi)厚壁血管的侵犯，所以盡管其分化程度較好，但仍然具有較強的侵襲性，這種表現(xiàn)與腺鱗癌的生物學行為特征類似。后續(xù)應(yīng)積極治療、隨訪，謹防早期復(fù)發(fā)。

腫瘤內(nèi)科：患者術(shù)后的分期早。術(shù)后評估腦部病灶仍然控制佳，處于消失狀態(tài)，可繼續(xù)進行奧希替尼洽療，腦部局部治療可以等待后續(xù)觀察再定。

治療情況

患者術(shù)后繼續(xù)服用奧希替尼80gQD治療，并定期隨訪。2024年10月復(fù)查時，患者的疾病未有進展。

總結(jié)

該病例的主要亮點在于該患者在服用三代靶向藥，肺部原發(fā)病灶及腦內(nèi)寡轉(zhuǎn)移病灶均獲得了良好控制的情況下，經(jīng)過MDT討論后，對肺部原發(fā)病灶進行了根治性手術(shù)切除。伴寡轉(zhuǎn)移的NSCLC.患者，何時適合接受外科干預(yù)，一直是討論的熱點。目前的NCCN指南中僅提到了在經(jīng)過了全身治療且疾病得到良好控制的情況下，對寡轉(zhuǎn)移病灶進行局部治療能夠使患者獲益，但未明確指出對原發(fā)病灶該如何處理。目前，針對寡轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除的研究較多，而在同一情況下涉及原發(fā)病灶手術(shù)切除的文獻報道明顯更少。腦部是NSCLC患者最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位，約20%的患者在病程中會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。相對于其余部位，腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的預(yù)后總體較差，因此，外科介入需要更為慎重；僅對于部分預(yù)后較好的腦轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)切除可能使患者獲益。