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    來自St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們，繪制出了細胞中p53如何結(jié)合其調(diào)控蛋白BCL-xL的結(jié)構(gòu)細節(jié)。細胞保護機器對抗了如驅(qū)動癌細胞迅速生長的突變一類的遺傳損傷，p53蛋白則是這一保護機器的一個關(guān)鍵激活因子。

    詳細了解這兩個分子組合在一起的機制將幫助科學(xué)家們設(shè)計出一些藥物，釋放癌細胞中的p53，觸發(fā)癌細胞**（凋亡）。

    來自St. Jude兒童研究醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的Richard Kriwacki博士和免疫學(xué)系的Douglas Green博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項研究。研究結(jié)果在線發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)域分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上。

    p53機器在細胞核和細胞質(zhì)中發(fā)揮功能，保護細胞對抗遺傳損傷。當這一機器檢測到無法修復(fù)的損傷時，細胞會釋放p53來觸發(fā)凋亡。在大約一半的癌癥中，p53突變導(dǎo)致這一機器無法運作，使得存在遺傳缺陷的癌細胞能夠進行增殖。

    BCL-xL是p53機器的一個重要抑制因子，其可結(jié)合p53和稱作為BH3蛋白的其他促凋亡因子抑制凋亡。

    Kriwacki 說：“尚不清楚BCL-xl執(zhí)行這種雙重抑制功能的分子細節(jié)。了解這些細節(jié)可使我們確定BCL-xl確切是如何通過與含BH3結(jié)構(gòu)域蛋白及p53蛋白互作來抑制凋亡的。”

    在他們的研究中，研究人員采用一種叫做核磁共振光譜學(xué)的結(jié)構(gòu)分析技術(shù)繪制出了p53結(jié)合BCL-xL的3D結(jié)構(gòu)。他們的實驗還詳細揭示了p53蛋白的DNA結(jié)合域在機器中承擔(dān)了雙重任務(wù)。它使得p53能夠附著到細胞核中的DNA上，幫助細胞修復(fù)遺傳損傷。在細胞質(zhì)中同一結(jié)構(gòu)域還充當了BCL-xL的結(jié)合點。

    Kriwacki說：“我們報告了一些新的結(jié)構(gòu)細節(jié)。提供了一些關(guān)鍵的認識，真正地解開了BCL-xl在抑制凋亡中的雙重作用。一方面其抑制了含BH3結(jié)構(gòu)域蛋白，一方面其抑制了p53。并且通過這些研究，我們確定了p53在細胞質(zhì)中的功能機制，補充了對于它在細胞核中的促凋亡作用的理解。”

    Kriwacki說，這些研究結(jié)果將幫助科學(xué)家們設(shè)計出一些抗癌藥物。在許多癌癥中，通過BCL-xL與p53結(jié)合阻止了其觸發(fā)凋亡。當前正在對一些讓BCL-xL結(jié)合無BH3結(jié)構(gòu)域蛋白的藥物展開測試。Kriwacki說，基于對p53結(jié)合BCL-xL的認識還可能開發(fā)出一些新藥阻止BCL-xL結(jié)合p53。

    他說：“我們的假設(shè)是，許多細胞都有正常的p53，但它卻被BCL-xL捆綁住。如果能夠?qū)⑺尫懦鰜恚锌赡茉谟|發(fā)凋亡中發(fā)揮作用。一種能夠阻斷BCL-xL雙重抗凋亡功能的藥物或許可以更好地誘導(dǎo)癌細胞凋亡。”

    Kriwacki認為這篇論文具有重要的意義，因為它強調(diào)了除細胞核之外，p53在細胞質(zhì)中所起的重要作用；他正在進一步的研究中試圖非常詳細地繪制出這一分子機器。