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    （2）心臟毒性研究

    從鼠和兔的離體心臟以及豚鼠心肌電生理研究可看出，與布比卡因相比，羅哌卡因?qū)π穆?、心肌收縮強(qiáng)度、房室傳導(dǎo)抑制較弱，較少引起室性心律失常，且對(duì)出現(xiàn)毒性的離體心臟電起搏成功率高，布比卡因、羅哌卡因和利多卡因引起苯巴比妥麻醉豬心臟抑制的比率為4:3:1。心肌電生理毒性的三藥之比為布比卡因：羅哌卡因：利多卡因=15:6.7:l。心肌單次收縮彈性研究表明局麻藥克分子心肌抑制效能布比卡因：左旋布比：羅哌卡因=2.1:2.2:1。用羅哌卡因和布比卡因的麻醉強(qiáng)度（布比卡因：利多卡因=1.3:1）校正后，兩藥的毒性比為1.7:1，即羅哌卡因致心律失常強(qiáng)度約為布比卡因的一半。心衰復(fù)蘇后，血漿未結(jié)合濃度布比卡因?yàn)?.7μg/ml，左旋布比卡因?yàn)?.4μg/ml，羅哌卡因?yàn)?9.8μg/ml。狗實(shí)驗(yàn)靜注局麻藥致心衰，采用相同的復(fù)蘇規(guī)程，不成功的復(fù)蘇率布比卡因?yàn)?0%，左旋布比卡因?yàn)?0%，而羅哌卡因則為10%。人體研究中，羅哌卡因組QRS間期延長(zhǎng)較短，且心動(dòng)超聲圖示羅哌卡因?qū)π呐K抑制作用較布比卡因小，有6例關(guān)于羅哌卡因（75－200mg）意外進(jìn)入循環(huán)的報(bào)道，2例出現(xiàn)驚厥，但沒(méi)有出現(xiàn)心肌毒性。QTC延長(zhǎng)是室顫先兆，左旋布比卡因和布比卡因?qū)TC的影響無(wú)差外，個(gè)別病人用75mg布比卡因延長(zhǎng)較左旋布比卡因QTC延長(zhǎng)明顯。

    （3）心肌毒性發(fā)生機(jī)理

    鈉離子通道含一大α亞單位和1～2個(gè)較小β亞單位，α亞單位具有4種同源異構(gòu)體，即Domain 1～4，每個(gè)Domain中又含6個(gè)Segment。局麻藥所抑制的心肌門(mén)壓鈉快通道，主要結(jié)合部位在α亞單位Domain 1,4的Segments 6區(qū)。鈉離子狀態(tài)有靜息、開(kāi)放和失活狀態(tài)。在動(dòng)作電位發(fā)生過(guò)程中，鈉離子通道短暫開(kāi)放，細(xì)胞外鈉離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞膜去極化，鈉通道失活，鈉離子流停止，鈉通道恢復(fù)到靜息狀態(tài)。對(duì)于電壓門(mén)控通道的影響均可改變神經(jīng)細(xì)胞的興奮和傳導(dǎo)?？缒る娢豢芍苯佑绊戔c通道的構(gòu)像，從而影響其與局麻藥的親和力。局麻藥對(duì)鈉電流的抑制增強(qiáng)了重復(fù)性去極化，這種現(xiàn)象稱為“使用依賴性”阻滯，主要是由于開(kāi)放和失活的通道對(duì)局麻藥的親和力比靜息狀態(tài)高而導(dǎo)致重復(fù)去極化，增加了局麻藥遇到開(kāi)放和失活通道的可能性。布比卡因?qū)︹c通道的結(jié)合最強(qiáng)，布比卡因?qū)︹c離子通道的阻滯呈“快進(jìn)－慢出”方式，與通道失活狀態(tài)的結(jié)合迅速持久，影響鈉通道的恢復(fù)，羅哌卡因?qū)Υ送ǖ赖慕Y(jié)合作用相對(duì)較弱，解離較迅速。兩藥對(duì)心肌鉀離子通道（kp2）和鼠心肌L型鈣離子通道均有不同程度的抑制作用，羅哌卡因的抑制強(qiáng)度均較布比卡因弱。心肌毒性也可能與干擾心臟線粒體的能量代謝，進(jìn)而抑制心臟功能致循環(huán)衰竭有關(guān)。兩藥均可使鼠心臟線粒體中氧化與磷酸化脫偶聯(lián)，相等的濃度下（3μmol／L）布比卡因可完全抑制ATP的合成，而羅哌卡因只抑制40％。大分子布比卡因心肌毒性大，抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP的合成。

    總之，羅哌卡因毒性與布比卡因相比：

    ①動(dòng)物和人體對(duì)羅哌卡因的耐受性較好，出現(xiàn)室顫、竇緩的機(jī)會(huì)少。

    ②羅哌卡因過(guò)量引起的心搏驟停藥物和起搏復(fù)蘇效果較好。

    ③羅哌卡因不增加妊娠動(dòng)物的心肌毒性。

    （二）局麻藥的局部神經(jīng)毒性

     永久性神經(jīng)損害發(fā)生率為0.02-0.07％，部位麻醉后的疼痛和麻木應(yīng)引起重視。

    高濃度的利多卡因（5％）進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯后會(huì)引起一過(guò)性神經(jīng)癥狀或持續(xù)性鞍區(qū)感覺(jué)缺失。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， 5％利多卡因會(huì)引起動(dòng)物離體神經(jīng)傳導(dǎo)的永久性中斷。局部麻醉或區(qū)域阻滯后的神經(jīng)損傷也可能是其他原因造成的，如穿刺針或?qū)Ч艿恼`傷，手術(shù)因素或病人體位擺放不當(dāng)?shù)?。最近有研究?bào)道布比卡因長(zhǎng)期使用可引起局部神經(jīng)細(xì)胞凋亡。暫時(shí)性神經(jīng)癥狀 （TNS）：2.5%利多卡因100mg脊麻后，44/120例（27%），7/30例（37%），臨床上不再主張利多卡因用于脊麻。而羅哌卡因脊麻僅個(gè)案報(bào)道TNS（1/120例）。