(2)心臟毒性研究
從鼠和兔的離體心臟以及豚鼠心肌電生理研究可看出,與布比卡因相比,羅哌卡因對心律、心肌收縮強度、房室傳導抑制較弱,較少引起室性心律失常,且對出現(xiàn)毒性的離體心臟電起搏成功率高,布比卡因、羅哌卡因和利多卡因引起苯巴比妥麻醉豬心臟抑制的比率為4:3:1。心肌電生理毒性的三藥之比為布比卡因:羅哌卡因:利多卡因=15:6.7:l。心肌單次收縮彈性研究表明局麻藥克分子心肌抑制效能布比卡因:左旋布比:羅哌卡因=2.1:2.2:1。用羅哌卡因和布比卡因的麻醉強度(布比卡因:利多卡因=1.3:1)校正后,兩藥的毒性比為1.7:1,即羅哌卡因致心律失常強度約為布比卡因的一半。心衰復蘇后,血漿未結合濃度布比卡因為5.7μg/ml,左旋布比卡因為9.4μg/ml,羅哌卡因為19.8μg/ml。狗實驗靜注局麻藥致心衰,采用相同的復蘇規(guī)程,不成功的復蘇率布比卡因為50%,左旋布比卡因為30%,而羅哌卡因則為10%。人體研究中,羅哌卡因組QRS間期延長較短,且心動超聲圖示羅哌卡因對心臟抑制作用較布比卡因小,有6例關于羅哌卡因(75-200mg)意外進入循環(huán)的報道,2例出現(xiàn)驚厥,但沒有出現(xiàn)心肌毒性。QTC延長是室顫先兆,左旋布比卡因和布比卡因對QTC的影響無差外,個別病人用75mg布比卡因延長較左旋布比卡因QTC延長明顯。
(3)心肌毒性發(fā)生機理
鈉離子通道含一大α亞單位和1~2個較小β亞單位,α亞單位具有4種同源異構體,即Domain 1~4,每個Domain中又含6個Segment。局麻藥所抑制的心肌門壓鈉快通道,主要結合部位在α亞單位Domain 1,4的Segments 6區(qū)。鈉離子狀態(tài)有靜息、開放和失活狀態(tài)。在動作電位發(fā)生過程中,鈉離子通道短暫開放,細胞外鈉離子進入細胞內(nèi),細胞膜去極化,鈉通道失活,鈉離子流停止,鈉通道恢復到靜息狀態(tài)。對于電壓門控通道的影響均可改變神經(jīng)細胞的興奮和傳導??缒る娢豢芍苯佑绊戔c通道的構像,從而影響其與局麻藥的親和力。局麻藥對鈉電流的抑制增強了重復性去極化,這種現(xiàn)象稱為“使用依賴性”阻滯,主要是由于開放和失活的通道對局麻藥的親和力比靜息狀態(tài)高而導致重復去極化,增加了局麻藥遇到開放和失活通道的可能性。布比卡因對鈉通道的結合最強,布比卡因對鈉離子通道的阻滯呈“快進-慢出”方式,與通道失活狀態(tài)的結合迅速持久,影響鈉通道的恢復,羅哌卡因對此通道的結合作用相對較弱,解離較迅速。兩藥對心肌鉀離子通道(kp2)和鼠心肌L型鈣離子通道均有不同程度的抑制作用,羅哌卡因的抑制強度均較布比卡因弱。心肌毒性也可能與干擾心臟線粒體的能量代謝,進而抑制心臟功能致循環(huán)衰竭有關。兩藥均可使鼠心臟線粒體中氧化與磷酸化脫偶聯(lián),相等的濃度下(3μmol/L)布比卡因可完全抑制ATP的合成,而羅哌卡因只抑制40%。大分子布比卡因心肌毒性大,抑制細胞內(nèi)cAMP的合成。
總之,羅哌卡因毒性與布比卡因相比:
①動物和人體對羅哌卡因的耐受性較好,出現(xiàn)室顫、竇緩的機會少。
②羅哌卡因過量引起的心搏驟停藥物和起搏復蘇效果較好。
③羅哌卡因不增加妊娠動物的心肌毒性。
(二)局麻藥的局部神經(jīng)毒性
永久性神經(jīng)損害發(fā)生率為0.02-0.07%,部位麻醉后的疼痛和麻木應引起重視。
高濃度的利多卡因(5%)進行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯后會引起一過性神經(jīng)癥狀或持續(xù)性鞍區(qū)感覺缺失。動物實驗發(fā)現(xiàn), 5%利多卡因會引起動物離體神經(jīng)傳導的永久性中斷。局部麻醉或區(qū)域阻滯后的神經(jīng)損傷也可能是其他原因造成的,如穿刺針或導管的誤傷,手術因素或病人體位擺放不當?shù)?。最近有研究報道布比卡因長期使用可引起局部神經(jīng)細胞凋亡。暫時性神經(jīng)癥狀 (TNS):2.5%利多卡因100mg脊麻后,44/120例(27%),7/30例(37%),臨床上不再主張利多卡因用于脊麻。而羅哌卡因脊麻僅個案報道TNS(1/120例)。
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