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在姑息治療方面對(duì)于無法切除的大塊腫瘤的管理一直是一個(gè)難題。晚期癌癥患者由于腫瘤造成的器官壓迫和浸潤(rùn)，因此承受著巨大的痛苦。患者通常身體比較虛弱，因此治療策略應(yīng)盡可能保守，主要以緩解癥狀、提高生活質(zhì)量以及避免過度毒性為主_[1]。

考慮到全身治療聯(lián)合常規(guī)放療在巨大腫瘤患者中的效果不佳，體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是一種可以嘗試的新選擇。然而，SBRT通常在1-5次分割中給予高劑量，僅用于較小的病變（最大直徑 5 厘米），以避免嚴(yán)重毒性反應(yīng)_[2]。標(biāo)準(zhǔn)的姑息性照射采用低劑量即 20 Gy/5 次分割或 30 Gy/10 次分割，無法對(duì)大腫瘤實(shí)現(xiàn)令人滿意的控制。在此背景下，晶格放射治療(Lattice radiation therapy，LRT）可能是一種很有前景的策略，通過給予極高劑量的輻射來提高療效，同時(shí)不會(huì)增加危及器官（organs at risk，OAR）的毒性。

LRT 是一種空間分割放射治療（SFRT）技術(shù)，其基于在靶區(qū)形成非均勻劑量分布同時(shí)保護(hù)危及器官_[3]。它由二維網(wǎng)格治療的三維體積配置構(gòu)成，基于在靶區(qū)病灶內(nèi)部創(chuàng)建的三維陣列。該陣列存在高劑量區(qū)域，稱為“峰”劑量，其間由周邊低劑量區(qū)域即“谷”劑量隔開_[4,5]。該技術(shù)能夠給予腫瘤消融劑量，增加了腫瘤縮小的概率，并帶來持久的療效。此外，治療腫瘤體積內(nèi)產(chǎn)生的不均勻劑量梯度可能改善免疫系統(tǒng)對(duì)未受照射部位腫瘤細(xì)胞的應(yīng)答_[6,7]。下文我們展示了1例LRT治療不可切除肺肉瘤樣癌案例，并對(duì)其進(jìn)行了討論。

病例報(bào)告

患者男，69歲，2023 年 5 月因骶骨疼痛和呼吸困難入院。入院后行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)3.8 cm×3.8 cm腫物以及肺部大腫塊，直徑11 cm×12 cm，該腫塊環(huán)繞并明顯壓迫左主支氣管，雙側(cè)肺門和縱隔多處腫大淋巴結(jié)，見圖1。后行支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）獲取病理組織用于細(xì)胞學(xué)、免疫組化和腫瘤比例評(píng)分（TPS）檢測(cè)。病理結(jié)果為肺肉瘤樣癌，免疫組化結(jié)果：CK-Pan(+),EMA(+),TTF-1(-),NapsinA(-),P40(-),Bcl-2(-),CD34 (-) , WT1(-), CK5/6(-),Calretinin(-),MC(-),CK19 (+).PD-L1 TPS＞50%。腫瘤分期為cT4N3M1c，IV 期。

為了緩解骶骨疼痛，骶骨接受姑息性放療，劑量為20Gy/5次，止痛效果良好且病灶穩(wěn)定。2023年5月-10月完成6個(gè)周期的卡鉑+紫杉醇化療。2023年12月復(fù)查胸部CT發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和縱隔淋巴結(jié)進(jìn)展(PD)，二線治療方案改用納武利尤單抗免疫治療，2024年1月-3月完成6個(gè)周期免疫治療，2024年4月復(fù)查胸部CT發(fā)現(xiàn)疾病再次進(jìn)展（PD），見圖2。

病人開始三線治療，2024年4月-9月完成6周期吉西他濱聯(lián)合卡鉑化療。后患者出現(xiàn)呼吸困難加重，ECOG 2 分，于2024 年 9 月復(fù)查胸部CT，顯示肺部腫瘤直徑19 cm×16 cm，疾病進(jìn)一步進(jìn)展（PD）。

考慮到腫瘤巨大，經(jīng)MDT討論后采用LRT而非標(biāo)準(zhǔn)姑息性放療，并經(jīng)過患者同意。2024年9月10日至20日，患者接受了LRT治療，在腫瘤內(nèi)部頂點(diǎn)劑量給予55Gy/5次，病灶周邊劑量為20Gy/5次。

患者定位時(shí)，使用體膜固定，大孔徑CT掃描，層厚3mm。從定位CT采集到首次治療的時(shí)間間隔為3天。在放療計(jì)劃制定方面，我們使用Eclipse 15.6版計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）以及 AAA 算法。能量選用6MV無均整濾過器的X射線，適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，共應(yīng)用13個(gè)射野，應(yīng)用Varian直線加速器IX進(jìn)行圖像引導(dǎo)（IGRT）照射，1次/日，共5次。每天通過錐形束CT對(duì)患者的擺位進(jìn)行驗(yàn)證?；颊咴谥委煷采系钠骄鶗r(shí)間為 20 分鐘。

參照Lattice框架，在軸向平面內(nèi)頂點(diǎn)間距為3cm，正交軸上頂點(diǎn)中心到中心的距離為6cm（邊到邊距離為4.5cm），沿對(duì)角線軸的距離為 3√2 cm（空間距離）。我們參考了S.Luis 的經(jīng)驗(yàn)，并按照 LITE SABR M1 試驗(yàn)中的方式放置頂點(diǎn)_[8]。GTV是指影像學(xué)可見腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。在創(chuàng)建晶格框架時(shí)，頂點(diǎn)必須距離任何危及器官（OARs）至少1.5厘米。我們?cè)谀[瘤內(nèi)生成17個(gè)頂點(diǎn)（頂點(diǎn)直徑=1.5 厘米），總體積為 26.5 cc。考慮到器官運(yùn)動(dòng)或擺位誤差導(dǎo)致患者的位置變化，在GTV外側(cè)各向外擴(kuò)8mm生成計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。處方劑量給予95% PTV劑量20Gy/5次，同時(shí)17個(gè)頂點(diǎn)劑量同步增強(qiáng)，在頂點(diǎn)區(qū)域?qū)崿F(xiàn)55Gy/5次高劑量，見圖3，危及器官受量如下，雙肺：V5=77.6%、V10=18.7%、V20=1.3%、Dmean =9.1 Gy；心臟：V5= 99.8%、 V10=77.9%、V20 =12.6%、Dmean=14 Gy；脊髓：Dmax =16.9 Gy；食管：Dmean=10.6 Gy; Dmax=24.9 Gy。

LRT治療期間未使用化療藥物，期間患者出現(xiàn)1級(jí)乏力和1級(jí)食管炎，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。LRT結(jié)束后，四線治療給與長(zhǎng)春瑞濱單藥化療。

LRT治療后前1個(gè)月，每周進(jìn)行評(píng)估1次，后2個(gè)月每月接受一次評(píng)估，未報(bào)告有不良反應(yīng)。2025年1月在LRT治療后3個(gè)月時(shí)復(fù)查胸部 CT 顯示原發(fā)灶（直徑 8 厘米×4 厘米）和縱隔淋巴結(jié)出現(xiàn)了顯著縮小，見圖4。患者ECOG 評(píng)分1分，日常生活有了顯著改善。截至 2025年4月15日的最后一次隨訪，ECOG1分，LRT治療6 個(gè)月后復(fù)查胸部CT證實(shí)疾病穩(wěn)定，肺部病灶的緩解狀態(tài)得以持續(xù)?；颊呷栽诶^續(xù)使用長(zhǎng)春瑞濱治療。

討論

體積較大的腫瘤往往具有異常的血管，內(nèi)部存在壞死和缺氧區(qū)域?；熕幬餆o法在腫瘤內(nèi)部達(dá)到足夠的血藥濃度，因而會(huì)大大降低化療的效果。此外，這種大塊腫瘤具有典型的免疫抑制微環(huán)境，降低機(jī)體的免疫系統(tǒng)活性，從而削弱免疫治療的療效_[9，10]。盡管姑息性放療是一種比較合適的選擇，但面對(duì)體積較大的腫瘤，由于其大小及乏氧環(huán)境進(jìn)而對(duì)放療產(chǎn)生抵抗性。而且使用標(biāo)準(zhǔn)姑息放療方案在不造成無法接受的毒性風(fēng)險(xiǎn)情況下難以達(dá)到有效的高劑量。這種以提高患者生活質(zhì)量及控制癥狀為目的姑息治療效果有限_[11]。LRT能夠在腫瘤內(nèi)部給予高劑量同時(shí)在腫瘤周邊保持較低劑量，并有可能在可接受的毒性范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)腫瘤緩解。

有關(guān)LRT的研究介紹

盡管LRT具有治療潛力，但目前關(guān)于治療計(jì)劃和患者預(yù)后的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。此外，許多現(xiàn)有病例多采用的是混合或非單純純LRT方法_[12,13]。例如，Amendola 等人報(bào)道了一組關(guān)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的 LRT治療病例，腫瘤體積縮小約 40%。然而，他們采用的是混合方法，首次LRT治療（頂點(diǎn) 18 Gy，周邊 3 Gy）之后進(jìn)行了常規(guī)放療（25/33 次，每次1.8-2 Gy）_[12]。在另一組 IIIB - IVA 期巨大宮頸癌病例中也采用了類似的混合 LRT方法，患者先接受了LTR（頂點(diǎn) 24 Gy，周邊9 Gy，分 3 次），隨后進(jìn)行了常規(guī)放療（39.60 - 45.00 Gy，每次1.8 Gy）_[13]。人們比較擔(dān)心在進(jìn)行適當(dāng)?shù)?/span>LRT治療時(shí)（即多分次）可能會(huì)導(dǎo)致放療劑量過高,這可能是LRT臨床文獻(xiàn)匱乏的一個(gè)原因。然而，值得注意的是，最近發(fā)表的“LITE SABR M1 一期試驗(yàn)”[8]首次證實(shí)了LRT的安全性。在本研究中，20 例有巨大病灶的腫瘤患者接受了LRT治療，頂點(diǎn)劑量為 66.70 Gy，病灶周邊劑量為 20 Gy，分 5 次給予（每次分別為 13.34 Gy 和 4 Gy）。

本案例應(yīng)用LRT效果顯著及背后機(jī)制

為了安全起見，該病例我們謹(jǐn)慎地將頂點(diǎn)劑量限制在55Gy（每次11Gy），周邊劑量限制在20 Gy（每次4Gy）。該腫瘤除了發(fā)生顯著的縮小外，病人還有較好的生活質(zhì)量的改善。LRT除了能夠克服腫瘤細(xì)胞放射性抵抗外，一些研究還表明，LRT可能會(huì)引發(fā)腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡，釋放出許多“損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）”，從而啟動(dòng)并顯著增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)_[14,15]。因此，由于劑量分布不均，LRT可能同時(shí)具有消融作用（局部作用）和免疫調(diào)節(jié)作用（遠(yuǎn)位效應(yīng)）_[16]。因此，LRT高劑量可以明顯緩解腫瘤負(fù)荷外，還能夠重塑免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，使其更具免疫原性，從而在照射部位（旁觀者效應(yīng)）和遠(yuǎn)處部位（遠(yuǎn)位效應(yīng)）啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)_[17]。

該案例的局限性

鑒于此，盡管有關(guān)LRT免疫調(diào)節(jié)作用的數(shù)據(jù)尚處于初步探索階段，且必須進(jìn)行進(jìn)一步的研究。盡管腫瘤反應(yīng)顯著，但我們的報(bào)告中存在兩個(gè)局限性。首先，這是一份關(guān)于單純LRT治療的病例報(bào)告，其主要目的是緩解癥狀，而未對(duì)LRT對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用進(jìn)行研究。其次，盡管LRT急性期的毒性較低，但目前由于隨訪時(shí)間太短，尚無該患者LRT慢性毒性的相關(guān)數(shù)據(jù)。

結(jié)論

LRT可能是一種非常有效的放療策略，能夠獲得具有臨床意義的腫瘤反應(yīng)，從而改善患者的生活質(zhì)量，且不會(huì)引起治療相關(guān)的毒性。本病例報(bào)告提供了LRT在大塊腫瘤管理中的臨床價(jià)值。目前尚無數(shù)據(jù)表明單純 LRT與混合LRT哪種策略更優(yōu)。因此，所有LRT方法都應(yīng)積極加以研究。

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