隨著對麻醉要求的不斷提高,局麻藥的毒性正日益引起麻醉醫(yī)師的關(guān)注。
一、 局麻藥的毒性反應
(一)全身毒性反應
30年來,局麻藥的全身毒性反應從0.2%降到0.01%,周圍神經(jīng)阻滯全身毒性反應發(fā)生率最高為7.5/10,000,最低為1.9/1,000。
1. 神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應
先表現(xiàn)為對興奮性傳導通路抑制的消失,病人出現(xiàn)頭暈目眩,輕度頭痛,聽力障礙,視力障礙(聚焦困難,復視),耳鳴。隨中毒程度加重,出現(xiàn)煩躁不安,定向力障礙,眼球震顫,語言不清。更嚴重者可出現(xiàn)嗜睡,小肌肉抽搐,首先出現(xiàn)在面部和肢體遠端,繼之發(fā)展為驚厥。有局麻藥大劑量、快速入血時,中樞神經(jīng)興奮會迅速轉(zhuǎn)為抑制,出現(xiàn)呼吸抑制和衰竭。給藥過速易出現(xiàn)局麻藥毒性反應,致驚厥劑量顯著減少。
此外,代謝性或呼吸性酸中毒都會降低局麻藥的致驚厥劑量。PaCO2從25-40mmHg上升到65-81mmHg時,普魯卡因、利多卡因、甲哌卡因和布比卡因致驚厥的閾值劑量下降50%。中樞神經(jīng)毒性在羅哌卡因、布比卡因和利多卡因?qū)ρ虻闹麦@厥作用的比較試驗中,羅哌卡因的致驚厥量(60mg)和血藥濃度(20mg/L)均高于布比卡因(45mg和14mg/L),即出現(xiàn)CNS癥狀以前動物可耐受的羅哌卡因的量較大。在妊娠羊的試驗中亦存在此種差別。健康志愿者試驗中用安慰劑作為對照組,羅哌卡因組12人中有9人耐受全量(150mg),耐受者的平均動脈血漿濃度羅哌卡因為0.55mg/L,布比卡因為0.30mg/L。而且羅哌卡因的劑量-反應曲線位于布比卡因的右側(cè),即引起此反應的羅哌卡因的劑量較大。說明在出現(xiàn)CNS癥狀之前人體可耐受較高血漿濃度和劑量的羅哌卡因。
有研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性強度布比卡因:左旋布比卡因:利多卡因:羅哌卡因=4:2.9:1:2.9,而引起心血管系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的劑量比值為布比卡因:左旋布比卡因:利多卡因:羅哌卡因=2:2:7.1:2。這提示后三者的神經(jīng)毒性均小于布比卡因,而除了利多卡因外,其他三個局麻藥引起心臟毒性的劑量比中樞神經(jīng)中毒劑量高一倍,在出現(xiàn)中樞神經(jīng)毒性的同時要警惕發(fā)生心臟毒性的可能。
2.心血管系統(tǒng)毒性反應
出現(xiàn)心血管毒性反應的血藥濃度為致厥所需血藥濃度的3倍,有報道布比卡因的中樞神經(jīng)毒性和心血管系統(tǒng)毒性同時出現(xiàn)。局麻藥可以和心肌鈉通道結(jié)合,抑制心肌收縮和傳導。其中布比卡因與鈉通道的結(jié)合最強,羅哌卡因和左旋布比卡因在保證神經(jīng)阻滯效果的同時又使其心血管毒性明顯降低。
(1) 劑量依賴性
局麻藥可產(chǎn)生劑量依賴性心肌抑制,與有Ca2+有關(guān),干擾心肌內(nèi)鈣信號系統(tǒng)的傳導,結(jié)合K+、Ca2+的濃度高于Na+。局麻藥能夠和心肌的腎上腺素能受體結(jié)合,抑制cAMP的形成,因此由布比卡因毒性反應引起的循環(huán)衰竭很難復蘇。羅哌卡因致驚厥和致死亡之間的安全范圍較寬,致心律失常作用較弱。給三組狗(n=6)靜脈分別注入羅哌卡因(2mg/kg/min)、布比卡因(2mg/kg/min)或利多卡因(8mg/kg/min)直到發(fā)生驚厥。羅哌卡因與布比卡因的驚厥量分別是4.9mg/kg和4.3mg/kg,利多卡因為21mg/kg。而后給予2倍和3倍驚厥量,布比卡因組的動物死亡率和室性心律失常的發(fā)生率較羅哌卡因和利多卡因均高。在健康志愿者的耐受性研究中,以10mg/min的推注速度給機體注入羅哌卡因和布比卡因,至人體出現(xiàn)CNS癥狀或用至最大量(l50mg)。結(jié)果用羅哌卡因組大多數(shù)人可耐受全量,而布比卡因組12人中僅1人耐受,平均最大耐受量羅哌卡因組為124mg,高于布比卡因的99mg。羅哌卡因的心臟毒性明顯小于布比卡因。局麻藥引起心臟毒性所需的藥物量大于CNS毒性的量,而心臟毒性的表現(xiàn)卻往往早于CNS癥狀、動物和人體均如此。
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