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    作者  佛羅里達(dá)大學(xué)  Kenneth Cusi 博士

    眾所周知，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與高血糖的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高的患者中，肝內(nèi)脂肪蓄積程度不僅與血漿ALT水平升高幅度相關(guān)，還與胰島素抵抗和脂肪性肝炎的嚴(yán)重程度有關(guān)。在臨床工作中，肝臟超聲檢查可以協(xié)助診斷NAFLD,但這非常依賴于操作者的臨床經(jīng)驗(yàn)，而且敏感性一般。通過(guò)肝臟超聲檢查進(jìn)行篩查，NAFDL患病率在17%——46%之間不等。如果使用敏感性和特異性都比較高的磁共振成像檢查和質(zhì)子波譜分析技術(shù)進(jìn)行篩查，估計(jì)普通成年人群中約有1/3患有NAFLD,而血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高的肥胖2型糖尿病患者中，NAFLD患病率更是高達(dá)80%.

    目前，脂肪肝患者中脂肪性肝炎和肝硬化的患病率還不清楚，但是，一些采用肝活檢的小型研究結(jié)果顯示，合并NAFLD的2型糖尿病患者中，30%——60%患有脂肪性肝炎。

    此外，不同種族間NAFLD患病率也有差異。非裔美國(guó)人似乎不易罹患NAFLD,但是，如果非裔美國(guó)人患有NAFLD,其發(fā)生NASH的風(fēng)險(xiǎn)與其他種族相似。目前認(rèn)為，西班牙人中NAFLD患病率高于高加索人，但是，當(dāng)這兩個(gè)種族間肥胖程度和其他危險(xiǎn)因素良好匹配時(shí)，NAFLD和NASH患病率也非常接近?？偟膩?lái)說(shuō)，目前仍無(wú)一項(xiàng)良好設(shè)計(jì)的研究在2型糖尿病患者中評(píng)估NASH誘發(fā)肝硬化的患病率（5%——10%?），但是，在隱源性肝硬化患者中，約1/3患有糖尿病。糖尿病本身似乎也可加速NASH的自然病程，合并糖尿病的NASH患者發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加7倍以上。

    NASH的發(fā)病機(jī)制是多因素的，與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病、多種可導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)與凋亡的機(jī)制、以及腸道菌群異常有關(guān)。我個(gè)人認(rèn)為，NASH發(fā)病的主要誘發(fā)因素是脂肪組織功能異常和胰島素抵抗。脂肪組織功能異?？梢砸鹬窘M織分解增加和血漿游離脂肪酸水平升高，進(jìn)而促使毒性脂質(zhì)代謝產(chǎn)物在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積，例如二?；视?、神經(jīng)酰胺和酰基肉毒堿，最終誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，炎性反應(yīng)旁路被激活，并導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能異常、活性氧簇形成。

    如果患者合并脂肪肝，提示臨床醫(yī)師應(yīng)該進(jìn)一步行糖尿病篩查，至少應(yīng)檢測(cè)血漿HbA1c水平。1型糖尿病、2型糖尿病以及NASH患者發(fā)生大血管并發(fā)癥和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，但是，關(guān)于脂肪性肝炎在大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的作用仍有爭(zhēng)議。NASH患者長(zhǎng)期高胰島素血癥可能是心血管疾病發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但兩者之間是否有因果關(guān)系目前還不確定。

    NASH的診斷

    NASH診斷的難點(diǎn)主要涉及4個(gè)方面：①由于NASH患者幾乎無(wú)任何癥狀，僅有極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)右上腹不適，導(dǎo)致很少會(huì)引起臨床醫(yī)師和患者的重視。②對(duì)NASH自然病程的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致無(wú)法區(qū)分哪些患者需要治療，哪些患者需要隨訪。③缺少可靠的無(wú)創(chuàng)性篩查試驗(yàn)。④迄今為止，尚無(wú)任何藥物試驗(yàn)被證實(shí)能夠診斷NASH.

    眾所周知，在診斷NASH之前，必須排除其他可導(dǎo)致肝臟脂肪變性的病因，特別是大量酒精攝入（男性飲酒>21杯/周，女性飲酒>14杯/周）。NASH確診必須要通過(guò)肝活檢組織學(xué)檢查。如果不進(jìn)行肝活檢，很難鑒別單純脂肪變性（不太可能會(huì)導(dǎo)致惡性肝臟疾?。┡cNASH,當(dāng)前診斷的難題是哪些患者需要進(jìn)行這項(xiàng)有創(chuàng)性檢查。目前，通常會(huì)采用下述3條作為肝活檢的指征：①為了在高危患者中確診NASH.②根據(jù)肝纖維化的嚴(yán)重程度判斷預(yù)后。③已在臨床試驗(yàn)研究中登記的患者。

    在與患者進(jìn)行溝通時(shí)，需要仔細(xì)討論評(píng)估肝活檢檢查的風(fēng)險(xiǎn)和獲益?？偟膩?lái)說(shuō)，據(jù)估計(jì)約有30%至40%的2型糖尿病患者合并NASH,或伴有疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。血糖控制欠佳、且血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平明顯升高的肥胖2型糖尿病患者，尤其是當(dāng)患者還合并有肝硬化或肝細(xì)胞癌家族史時(shí)，這類患者極有可能會(huì)發(fā)生NASH和疾病進(jìn)展。依我看來(lái)，在沒(méi)有禁忌癥的情況下，應(yīng)該積極給予這類患者行肝活檢檢查以指導(dǎo)臨床診療。一些血液常規(guī)檢查和肝特異性生物標(biāo)志物檢查已被試驗(yàn)性用于NASH診斷，而且也取得了相對(duì)不錯(cuò)的效果，但尚未在臨床工作中得到充分驗(yàn)證。血漿細(xì)胞角蛋白18被認(rèn)為最有希望用于NASH的診斷，但遺憾的是，未能取得預(yù)期的效果。

    NASH的治療

    生活方式治療是NASH治療的關(guān)鍵，通常認(rèn)為，隨著體重逐漸下降，NASH患者的血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平和肝臟脂肪變性程度會(huì)逐漸改善。但是，生活方式治療對(duì)NASH患者肝壞死性炎癥和纖維化的影響目前仍未達(dá)成一致。此外，給予NAFLD患者行減重手術(shù)治療或許也有助于改善脂肪性肝炎，但目前仍需要長(zhǎng)期前瞻性研究評(píng)估減重手術(shù)對(duì)肝臟纖維化和NAFLD自然病程的影響。一般來(lái)說(shuō)，雖然NASH本身并不是減重手術(shù)治療的指征，除非患者已確診合并肝硬化，否則它也不是減重手術(shù)的禁忌癥。

    目前認(rèn)為，他汀類藥物和貝特類藥物都可安全用于NASH患者，甚至在一些小型的非對(duì)照臨床研究中，他汀類藥物和貝特類藥物還被證實(shí)可以改善肝臟脂肪變化和壞死性炎癥（但大多數(shù)研究得出的是中性結(jié)果）。過(guò)去十余年期間，我曾給予很多NASH患者他汀類藥物或貝特類藥物治療，從小劑量起始，且密切監(jiān)測(cè)患者AST和ALT水平變化，治療期間從來(lái)沒(méi)有碰到過(guò)一例不良事件發(fā)生。他汀類藥物或貝特類藥物治療期間，應(yīng)給予患者肝損傷癥狀和體征識(shí)別指導(dǎo)，并定期監(jiān)測(cè)血漿氨基轉(zhuǎn)移酶水平。

    此外，熊去氧膽酸（UDCA）、己酮可可堿和美曲普?。ㄓ糜谶z傳性脂肪代謝障礙患者）也都被用于試驗(yàn)性治療NASH患者，但不同研究所得出的結(jié)論并不完全一致。維生素E（每日800IU）已被證實(shí)可以有效治療無(wú)糖尿病的成年NASH患者，但在兒童和8–17歲青少年患者中使用經(jīng)驗(yàn)較少。

    迄今為止，只有少數(shù)幾種藥物被試驗(yàn)性用于在2型糖尿病患者中治療NASH.多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，二甲雙胍對(duì)NASH患者的自然病程無(wú)明顯影響。腸促胰島素類藥物艾塞那肽（ClinicalTrials.gov identifier NCT01208649）和利拉魯肽（ClinicalTrials.gov identifier NCT01237119）用于治療NASH的臨床試驗(yàn)?zāi)壳斑€在在進(jìn)行中。Cusi等發(fā)現(xiàn)，胰島素治療或有助于改善肝臟脂肪變性，但其對(duì)肝臟組織學(xué)的影響仍不清楚。

    在吡咯列酮治療NASH患者（肝活檢確診）的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，噻唑烷二酮（TZD）治療后，通過(guò)肝活檢證實(shí)糖尿病前期和2型糖尿病患者肝臟組織學(xué)分別改善了73%和24%（P<0.001）。最近，在一項(xiàng)為期18周的臨床試驗(yàn)中，共納入了101例NASH患者，Cusi發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，吡咯列酮治療組所有代謝參數(shù)和肝臟組織學(xué)參數(shù)都出現(xiàn)顯著改善。此外，吡咯列酮治療組受試者肝臟纖維化也有輕度改善，提示吡咯列酮治療或有助于逆轉(zhuǎn)NASH的自然病程。更重要的是，Cusi還發(fā)現(xiàn)，吡咯列酮治療3年期間，NASH患者代謝參數(shù)和肝臟組織學(xué)參數(shù)出現(xiàn)持續(xù)的改善。

    關(guān)于噻唑烷二酮類藥物長(zhǎng)期治療安全性問(wèn)題一直存有很大的爭(zhēng)議。多項(xiàng)研究提示，羅格列酮治療有可能增加患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；但在2013年，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)現(xiàn)，羅格列酮與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。然而，仍需注意的是，在心臟舒張期功能障礙患者（糖尿病患者中相對(duì)比較常見(jiàn)）中應(yīng)謹(jǐn)慎使用噻唑烷二酮類藥物，同時(shí)，還應(yīng)該警惕噻唑烷二酮類藥物治療有誘發(fā)充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。此外，女性患者長(zhǎng)期接受噻唑烷二酮類藥物治療也有可能會(huì)加重骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

    一項(xiàng)最新的回顧性研究結(jié)果顯示，吡咯列酮治療帶來(lái)的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，例如吡咯列酮治療有助于降低2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并能夠延緩遺傳易感人群從糖尿病前期向2型糖尿病進(jìn)展。而且，最新的證據(jù)也顯示，噻唑烷二酮類藥物治療似乎并不增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。

    我的經(jīng)驗(yàn)

    上述內(nèi)容顯示，目前在2型糖尿病合并NASH患者的管理上仍存在諸多挑戰(zhàn)。我本人選用的診斷方法具有高度個(gè)體化，充分考慮患者脂肪性肝炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（需要結(jié)合患者血漿ALT水平和肝臟超聲檢查結(jié)果綜合判斷），并努力區(qū)分單純性脂肪變性（有肝臟脂肪蓄積，但無(wú)壞死性炎癥和纖維化）與脂肪性肝炎。

    當(dāng)前，考慮到2型糖尿病合并NAFLD患者的絕對(duì)數(shù)量非常龐大，僅能給予高?；颊撸ɡ绶逝趾脱獫{AST、ALT水平升高的2型糖尿?。┻M(jìn)行肝臟超聲篩查，直至有更準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物或影像學(xué)檢查方法用于臨床。根據(jù)患者具體情況，確定NASH和肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的患者，并考慮給予這些患者行肝活檢檢查。同時(shí)，我們還應(yīng)與肝臟病學(xué)家、以及那些愿意參加臨床試驗(yàn)的學(xué)術(shù)中心密切合作。

    NAFLD的治療應(yīng)是一個(gè)綜合治療的過(guò)程，包括改變生活方式、減少碳水化合物攝入、以及藥物治療等。然而，到目前為止，NAFLD的治療方法還是非常有限的。僅有吡咯列酮一種藥物被證實(shí)能夠安全有效的用于治療合并NAFLD的糖尿病前期和2型糖尿病患者。有研究提示，維生素E治療也有可能會(huì)對(duì)NAFLD患者有益，但僅在那些沒(méi)有糖尿病的患者中得到證實(shí)（尚未被試驗(yàn)性用于2型糖尿病患者）。最新的臨床試驗(yàn)研究顯示，奧貝膽酸也有望用于治療NAFLD患者，其中包括相當(dāng)數(shù)量的糖尿病患者。但是，研究期間，許多患者出現(xiàn)了皮膚瘙癢和血漿LDL–C水平升高等不良反應(yīng)，還需要更多的長(zhǎng)期臨床研究進(jìn)一步調(diào)查該藥的安全性。此外，目前還有多種NAFLD治療藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    隨著吡咯列酮的安全性和有效性進(jìn)一步得到證實(shí)，會(huì)有更多的患者和醫(yī)務(wù)人員愿意接受肝活檢檢查，并作為指導(dǎo)臨床治療的依據(jù)。同時(shí)，也有許多患者可能會(huì)選擇經(jīng)驗(yàn)性治療，但這種方法的局限是診斷不清，治療價(jià)值不確定。此外，我們還必須牢牢記住一點(diǎn)，對(duì)于NASH患者而言，中止吡咯列酮治療有可能會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。

    綜上所述，在更深入的了解NASH,積極提高NASH診療方法的同時(shí)，內(nèi)分泌醫(yī)師應(yīng)站在NASH診療的最前線。我能想象的出，在不久的將來(lái)，內(nèi)分泌醫(yī)師會(huì)像篩查和治療糖尿病大血管、微血管并發(fā)癥一樣，在2型糖尿病患者中篩查和治療NASH.我希望，給予NASH患者早期干預(yù)能夠逆轉(zhuǎn)疾病自然病程，預(yù)防終末期肝臟疾病。