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     概述

（一）胰島及胰島細(xì)胞的種類

1.　200萬，約占胰腺重量的1%～2%，總重量約1g～2g。
2.　直徑多在75～175urn。
3.　多種不同的細(xì)胞團，其細(xì)胞主要包括A（a）細(xì)胞，B（fi）細(xì)胞、D（iq）細(xì)胞、PP細(xì)胞，此外還有少量的EC細(xì)胞（腸嗜鉻細(xì)胞）和D1細(xì)胞。
4.　胰島細(xì)胞的種類

　　（二）胰島素的生物化學(xué)

B細(xì)胞分泌的蛋白激素，由51個a氨基酸組成，分子量約6000，A鏈（21肽）、B鏈（30肽）雙鏈，三個二硫鍵；酸性蛋白，酸、中性條件下穩(wěn)定。不同物種的胰島素，氨基酸的組成不同。

1. 胰島素一級結(jié)構(gòu)　　種系非常古老，不同種系結(jié)構(gòu)差異很大，但分子中核心部位的氨基酸殘基以及二硫鍵均得以保留，說明這些部位對胰島素分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定以及胰 島素的生理功能發(fā)揮著重大的作用。胰島素以及結(jié)構(gòu)的差異并不影響其在異種動物體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用，但卻足以使這種胰島素成為抗原，產(chǎn)生抗體。

2. 胰島素的二級結(jié)構(gòu)　　A鏈中含有兩個螺旋區(qū)，位于Al-A8及A13-A19之間，這兩個螺旋區(qū)的軸是反向平行的。B鏈中最主要的二級結(jié)構(gòu)則為B9- B19之間的a螺旋，從B19后，肽鏈突然朝B23轉(zhuǎn)向。此外，在晶體形式中，B1-B8區(qū)域也有一級螺旋結(jié)構(gòu)，這個結(jié)構(gòu)與胰島素六聚體的形成有關(guān)。

3. 胰島素的三級結(jié)構(gòu)　　A鏈B鏈相互折疊，形成致密的胰島素原粒結(jié)構(gòu)。原粒結(jié)構(gòu)的內(nèi)核由疏水氨基酸殘基組成，對維持胰島素的整體結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。在B細(xì)胞中， 胰島素以鋅胰島素六聚體的形式貯存于分泌顆粒中。這種胰島素六聚體有三個結(jié)構(gòu)相同的二聚體組成，三個二聚體以三折對稱的方式相互交連。

　?。ㄈ┮葝u素基因

編碼前胰島素原的基因位于第11對染色體的短臂上，基因共有1355個堿基對，其編碼區(qū)域包括3個外顯子，分別編碼前胰島素原的前肽、B鏈及部分C肽 以及A鏈和其他部分的C肽。首先合成的是前胰島素原（Preproinsulin），經(jīng)過裂解胰島素原（Splitproinsulin）、胰島素原 （Proinsulin），逐步加工成胰島素。

（四）胰島素受體

是一種蛋白復(fù)合體，由2個a亞單位及2個a亞單位組成的四聚體，前者分子量約為 135000，后者分子量約為95000，4個亞單位由二硫鍵連接。編碼胰島素受體的基因位于第19號染色體短臂之上，位置與低密度脂蛋白受體基因接近。

（五）胰島素的分泌

1. 通過細(xì)胞排粒作用，釋放入血液。
2. 基礎(chǔ)分泌量：24U，進餐**：24U。
3. Ca⁺⁺增加微管微絲活動，加速p細(xì)胞顆粒的移動。
4. p細(xì)胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的。

胰島素的分泌時相
第一時相：快速分泌相。p細(xì)胞接受葡萄糖**，在0.5～1.0分鐘的潛伏期后，出現(xiàn)快速分泌峰，持續(xù)5～10分鐘后減弱。
第二時相：延遲分泌相。快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰，其峰值位于**后30分鐘左右。

（六）影響胰島素釋放的因素

1.營養(yǎng)物葡萄糖　　有效**閾濃度：4mmol/L（72mg/dL），最佳反應(yīng)濃度范圍： 5.5～17mmol/l（100-300mg/dl）；氨基酸：能增強葡萄糖對胰島素分泌的**作用。
2.神經(jīng)系統(tǒng)　　植物神經(jīng)系統(tǒng)：交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增大，血糖升高；副交感神經(jīng)（迷走神經(jīng)）興奮時，如餐后血糖，升高**迷走神經(jīng)可引起胰島素分泌增大，血糖下降；中樞神經(jīng)；神經(jīng)肽。
3.內(nèi)分泌激素　　胰島激素：胰升血糖素、生長抑素；胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生長激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等
4.藥物：如離子通道活性劑－鉀離子通道激動劑：如多種降壓藥、長壓定、利尿劑；鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥；鈣離子通道激動劑；鈣離子通道阻滯劑：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等。
5.其它：饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少；運動：使外周組織對胰島素的敏感性增強，胰島素分泌減少；年齡：衰老使胰島B細(xì)胞葡萄糖的反應(yīng)性下降，胰島素快速反應(yīng)遲鈍。

（七）胰島素生理效應(yīng)

胰島素是人體的一種重要的合成激素，其主要作用是抑制分解、促進合成、降低血糖。對碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的營養(yǎng)成分均有重要的促進存儲作用。
1.糖代謝效應(yīng) 促進葡萄糖進入細(xì)胞，增強葡萄糖激酶和己糖激酶的活性而促進葡萄糖磷酸化誘導(dǎo)磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶和丙酮酸脫氫酶活性，進而促進葡萄糖的酵解和氧化。 促進肝糖元合成酶的活性，增強己糖合成肝糖原和肌糖原的能力，同時抑制糖異生作用，使脂肪分解以及甘油、乳酸、氨基酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖的能力下降。
2、脂代謝效應(yīng) 對于脂肪代謝來說，胰島素能夠促進脂肪的合成，抑制脂肪分解，從而達(dá)到降低甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白及游離脂肪酸。抑制脂肪酸及氨基酸向酮體轉(zhuǎn)化，加速酮體利用，降低血酮。
3.蛋白質(zhì)代謝效應(yīng)促進氨基酸通過細(xì)胞膜進入細(xì)胞，并促進合成蛋白質(zhì)的mRNA的生成，從而使蛋白質(zhì)的生成增加，分解減少。

（八）胰島素的代謝與清除

不與血漿蛋白，但能同胰島素抗體結(jié)合而使血漿胰島素的總用時間延長。主要在肝臟及腎臟清除：清除比率肝：腎：周圍組織為6：3：2。流經(jīng)肝臟的胰島素約有 40%～60%被提取并被代謝分解，其余的胰島素經(jīng)過肝臟進入體循環(huán)。周圍動脈中的胰島素的濃度約為門靜脈血中濃度的1/2～1/3。成人胰島素合成量約為48u/d。

    胰島素的分類

藥用胰島素種類
1.動物胰島素。豬胰島素；牛胰島素。
2.人胰島素。半生物合成人胰島素；基因重組人胰島素。
3.胰島素類似物。

我國臨床常用的胰島素制劑  

（五）胰島素類似物的特點

1.共同特點　　作為藥用的確胰島素均為含鋅的六聚體，吸收和代謝比單體胰島素慢；胰島素B鏈第28位是容易聚合的關(guān)鍵部位田28是脯氨酸），采用基 因技術(shù)將其替換成其他氨基酸（如天門冬氨酸或賴氨酸），使其表現(xiàn)出單體胰島素的特性——與鋅離子的親和力較低，吸收快，代謝快，作用時間短。

2.胰島素類似物諾和銳的特性　　獨特的人胰島素類似物，使用基因技術(shù)重組而成，B28位的脯氨酸（Pro）被天門冬氨酸（Asp）所替代，減少六聚體聚合反應(yīng)，比常規(guī)胰島素吸收更為迅速，可以安全有效地應(yīng)用于CSII。

3.胰島素類似物憂必樂的特性　　結(jié)構(gòu)：B鏈的28和29的Prolys調(diào)換位置，結(jié)果：起效快。由6聚體變?yōu)閱误w的速度加快，吸收加快。

4.速效胰島素類似物的優(yōu)點　　較低的餐后1小時和2小時血糖.如果可能代替胰島素，可獲得更好的降低HbAlc的效果，較少發(fā)生低血糖，更靈活的生活方式，在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效。

5.慢作用長效胰島素類似物　　Detemir，Gtargin可與血液循環(huán)中的白蛋白結(jié)合，循環(huán)于血液中，并可于細(xì)胞胰島素受體結(jié)合，同時脫離白蛋 白。Detemir，也可于靶組織中的白蛋白結(jié)合。上述Detemir-白蛋白復(fù)合物延長了其半衰期（約14小時），與NPH相似。臨床多用于睡前注射， 控制基礎(chǔ)血糖，而不易引起低血糖。

     糖尿病胰島素治療

　　（一）胰島素治療的目的 　　

    ①預(yù)防嚴(yán)重代謝紊亂 ②預(yù)防長期的大血管和微血管并發(fā)癥 ③緩解高血糖引起的癥狀 ④避免頻繁的低血糖發(fā)生 ⑤提高生活質(zhì)量，延長壽命。