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    第49屆歐洲糖尿病研究協(xié)會年會(EASD2013)于9月23-27日在西班牙巴塞羅那召開。以下是英國伯明翰阿斯頓大學(xué)臨床科學(xué)教授CliffBailey在Medscape網(wǎng)站上發(fā)表的有關(guān)新型降糖藥物鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑的視頻講座譯文。

    大家好！我是英國伯明翰阿斯頓大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)教授CliffBailey。我很高興和大家談?wù)勨c葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑這一新型療法治療2型糖尿病患者高血糖的研究情況。
 

    我們需要治療2型糖尿病的新療法嗎?

    你很可能會有這種疑惑：我們已經(jīng)有了多種可供選擇的2型糖尿病治療方法，為什么還需要新療法?

    我想要說的是，糖尿病是一種具有多種發(fā)病機(jī)制、異質(zhì)性和漸進(jìn)性的疾病。這意味著在不同的個體，有很多不同的因素促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，且這些因素在病情進(jìn)展的不同階段起著不同程度的作用。因此，針對病情進(jìn)展不同時期的不同因素，我們需要不同的治療方法以及多樣化的聯(lián)合治療方式。

    2型糖尿病的血糖控制是一個重要問題。血壓和血脂的控制也非常重要。我們現(xiàn)在有很充分的證據(jù)表明，在2型糖尿病患者確診后，早期給予良好的血糖控制非常重要;從長遠(yuǎn)來看，早期血糖控制可以減少2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度，并減少大血管風(fēng)險?；诖?，我們也需要在疾病的不同階段使用多種治療來控制高血糖。

    SGLT2抑制劑如何用——SGLT2抑制劑適合用于哪個階段?

    首先，讓我們來看看這類藥物的作用機(jī)制。SGLT2抑制劑主要作用于腎臟近端小管鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2。通過抑制這些轉(zhuǎn)運(yùn)體，防止已濾過的葡萄糖在腎臟內(nèi)重吸收，因此葡萄糖能經(jīng)過腎單位、Bellini管和輸尿管，最后經(jīng)由尿液排出，從而清除尿液中過量的葡萄糖。這一類型治療改變了我們對于尿糖的認(rèn)知，即尿糖不僅僅是一個血糖控制不佳的標(biāo)志。通過增加尿糖以去除血液中多余的葡萄糖，可以達(dá)到控制高血糖的目的。

    抑制SGLT2在歷史上并不是完全未知的，只是當(dāng)時還不知道SGLT2這一轉(zhuǎn)運(yùn)體的存在。追溯到19世紀(jì)，人們已證實蘋果樹皮富含一種名為根皮苷的物質(zhì)，隨后證實根皮苷可以促進(jìn)葡萄糖從尿中排出。在20世紀(jì)80年代，根皮苷常作為一種非胰島素依賴型機(jī)制來控制血糖。對該分子進(jìn)行化學(xué)處理使其具有穩(wěn)定性和選擇性，進(jìn)而主要作用于葡萄糖再吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體SGLT2并抑制這種轉(zhuǎn)運(yùn)體，使更多的葡萄糖通過尿液排出。

    我們當(dāng)前使用的治療2型糖尿病的大多數(shù)藥物，或增強(qiáng)胰島素的分泌或減少，或?qū)挂葝u素抵抗，或替代胰島素。抑制SGLT2與上述藥物治療的主要區(qū)別是，它不依賴于胰島素，所以我們可以在2型糖尿病進(jìn)展的不同階段使用。

    目前有幾個SGLT2抑制劑正在研發(fā)中。dapagliflozin（達(dá)格列凈）已經(jīng)在歐洲獲得批準(zhǔn)，canagliflozin獲得美國批準(zhǔn)。還有其他處于研發(fā)階段的”flozins”藥物，所以這一類全新藥物有多個品種。

    SGLT2抑制劑在2型糖尿病的任何階段均可使用，其療效如何?

    因為其不依賴于胰島素的作用機(jī)制，在原則上，應(yīng)該能夠用于2型糖尿病自然病程的任何階段。讓我們來看看相關(guān)試驗及其結(jié)果。包括目前已經(jīng)詳細(xì)研究的藥物(dapagliflozin和canagliflozin)和其他flozins類藥物(例如，empagliflozin)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，我們可以看到所有試驗中該類藥物均降低患者的HbA1c水平。大多數(shù)病例降低幅度略小于1%，偶爾降幅更大。然而，需要指出的是這些試驗中受試者基線HbA1c水平為8%或更低，所以使用藥物后HbA1c能降低至7%。對于基線HbA1c更高的受試者，相應(yīng)的HbA1c降幅更大，就像很多降糖藥物一樣。

    每天約50-100g葡萄糖從尿液中排出。如果按照1g葡萄糖約4卡路里熱量，這意味著每天從尿中排出200至400卡路里的熱量，所以我們可以推測，增加尿糖排出能降低體重。大多數(shù)2型糖尿病患者超重或肥胖，因此減肥對2型糖尿病患者是有益的。通過數(shù)據(jù)，我們觀察到從尿液中排出的葡萄糖所含的卡路里總量——相當(dāng)于6個月內(nèi)減少2-3kg體重。就像對HbA1c值的影響一樣，SGLT2抑制劑對體重的影響持續(xù)存在，1年甚至2年的研究也觀察到降低體重的效應(yīng)，很快我們將有3年隨訪數(shù)據(jù)公布。總之，SGLT2抑制劑兼具降低血糖和減少體重的療效。

    尿液中排出的葡萄糖也將產(chǎn)生少量的滲透性利尿作用，每天200-400ml。盡管對于一個普通人的每日尿量而言，這個量相當(dāng)有限，但對于血壓較高的患者，它可能有降低血壓的作用。研究顯示，收縮壓(血壓140mmHg或更高)升高的患者，用藥后收縮壓降低5mmHg，舒張壓降低約2mmHg。但對于血壓處于正常下限的患者，SGLT2抑制劑對血壓的影響非常小，未見低血壓發(fā)生。其機(jī)制可能比滲透性利尿劑更復(fù)雜，我們還需要進(jìn)一步的研究。

    SGLT2抑制劑的安全性和耐受性——從試驗中我們可以了解哪些信息?

    單用藥物或與不導(dǎo)致低血糖的藥物聯(lián)合使用，不會增加低血糖的風(fēng)險。當(dāng)然，與可導(dǎo)致低血糖風(fēng)險的藥物例如磺脲類藥物和胰島素聯(lián)用時，仍然存在低血糖的風(fēng)險。但盡管如此，無論合并使用了其它什么藥物，SGLT2抑制劑是作為單藥治療或是與二甲雙胍、磺酰脲類、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑或胰島素聯(lián)合使用，我們?nèi)钥捎^察到降血糖作用。低血糖的風(fēng)險可被控制，這可由藥物作用機(jī)制來解釋。由于血液中葡萄糖水平下降，可供利用的葡萄糖量下降，所以被重吸收的量往往會下降，因為SGLT2和SGLT1(位于近端小管更遠(yuǎn)端)能夠再吸收大部分葡萄糖。

    葡萄糖通過尿液排出也可引起感染的風(fēng)險。尿糖陽性的2型糖尿病患者生殖器感染，如鵝口瘡更多見。這是值得注意的，SGLT2抑制劑可能不適合有這類病史的患者。大多數(shù)患者通常不發(fā)生感染，或者是輕度感染，如果早期識別是可以控制的。尿路感染也是如此。試驗發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑使葡萄糖從尿液排出時，小幅增加尿路感染的發(fā)病率。沒有導(dǎo)致低血壓的證據(jù)，雖然SGLT2抑制劑導(dǎo)致滲透性利尿，但沒有導(dǎo)致脫水的證據(jù)，當(dāng)然在體液減少的患者不宜使用這類藥物。

    SGLT2抑制劑治療需要足夠的腎功能

    SGLT2抑制劑依賴于足夠的腎功能。需要足夠的腎小球濾過使葡萄糖進(jìn)入近端腎小管，然后抑制其重吸收。腎小球濾過功能下降，療效可能會下降；因為這個原因，對于腎小球濾過率很低的患者，SGLT2抑制劑治療是不適用的，其效能不夠。另外，晚期2型糖尿病患者通常合并慢性腎臟病，所以在選擇SGLT2抑制劑治療時需要認(rèn)真考慮。

    總體來說，SGLT2抑制劑作為一個非胰島素依賴型藥物，可以用于早期患者現(xiàn)有單藥治療的附加藥物。如果腎功能尚可，SGLT2抑制劑可發(fā)揮降血糖作用，降低體重或預(yù)防體重增加，可能在某種程度上降低血壓。SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素，可以輕度或顯著減少胰島素的用量，減少或避免胰島素劑量滴定的需要。SGLT2抑制劑可在糖尿病任何階段與其他治療聯(lián)合使用以幫助控制高血糖，前提是患者的腎功能尚可。