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    TERT啟動(dòng)子甲基化能作為惡性病變的生物標(biāo)記和預(yù)后判斷標(biāo)記在兒童惡性腦腫瘤中，當(dāng)腫瘤從低級(jí)別向高級(jí)別轉(zhuǎn)化時(shí)，UTSS甲基化增加在TERT啟動(dòng)子UTSS區(qū)域的高度甲基化與腫瘤中TERT的表達(dá)相關(guān)在兒科神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域中，確定多種對(duì)惡性疾病有提示意義的生物標(biāo)記是十分重要的，可以幫助建立評(píng)估疾病出現(xiàn)進(jìn)展的方法。因此，來自于加拿大多倫多大學(xué)的Pedro Castelo-Branco等為了探究TERT啟動(dòng)子甲基化在兒科腦腫瘤患者中，是否能作為惡性病變的生物標(biāo)記和預(yù)后判斷標(biāo)記而進(jìn)行了相關(guān)研究，他們的研究結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncol 7月的在線期刊上。

    在探索隊(duì)列中，研究者的樣本來自于貯存在德國腫瘤研究中心的兒科腦腫瘤患者和正常腦組織。研究者采用甲基化序列對(duì)DNA全基因組進(jìn)行評(píng)估。在驗(yàn)證隊(duì)列中，研究者采用來自多倫多的2家醫(yī)院的數(shù)種組織以獲得充分的臨床和隨訪數(shù)據(jù)。研究者使用定量Sequenom進(jìn)行甲基化分析，并對(duì)TERT啟動(dòng)子的特定區(qū)域進(jìn)行焦磷酸測序。研究者采用實(shí)時(shí)PCR以評(píng)估TERT表達(dá)的情況。為了確定生物標(biāo)記是否能用于評(píng)估和預(yù)測患者的病情進(jìn)展情況，研究者在成對(duì)的腫瘤樣本中（從低級(jí)別病變轉(zhuǎn)化為高級(jí)別病變，或從局灶性病變轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)移性病變，或不同級(jí)別的脈絡(luò)膜叢腫瘤）分析其甲基化狀態(tài)。

    最后，研究者在后顱窩室管膜瘤的患者中（某一區(qū)域存在/不存在高度甲基化）調(diào)查了他們的總體生存情況。所有進(jìn)行甲基化分析的研究者都不知道患者的預(yù)后情況。 研究者在探查探索隊(duì)列中共對(duì)280個(gè)樣本進(jìn)行了分析，對(duì)確定的CpG位點(diǎn)（cg11625005）進(jìn)行分析，其中79個(gè)樣本來自于正常腦組織和低級(jí)別腫瘤組織，在這些樣本中的78個(gè)（99%）沒有出現(xiàn)高度甲基化，而在201個(gè)來自于惡性腫瘤的樣本中，有145個(gè)樣本（72%）為高度甲基化樣本，結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)驗(yàn)證隊(duì)列的68個(gè)樣本在確定的5個(gè)CpG位點(diǎn)進(jìn)行分析（轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的上游（UTSS）），結(jié)果提示在所有表達(dá)TERT的兒童惡性腦腫瘤的樣本中都呈現(xiàn)高度甲基化，但是在沒有表達(dá)TERT的健康腦組織中卻并未發(fā)現(xiàn)高度甲基化，結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 UTSS的陽性預(yù)測值為1,陰性預(yù)測值為0.95.在成對(duì)的兒童膠質(zhì)瘤樣本中，當(dāng)腫瘤從低級(jí)別向高級(jí)別轉(zhuǎn)化時(shí)，UTSS甲基化增加；如果成對(duì)的腫瘤樣本中從局灶性病變向轉(zhuǎn)移性病變發(fā)展時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)UTSS甲基化增加。 在8個(gè)具有高表達(dá)UTSS甲基化的非典型性乳頭狀瘤樣本中的2個(gè)轉(zhuǎn)化成癌性病變，而其他的6個(gè)樣本并未出現(xiàn)進(jìn)展或需要進(jìn)行額外治療。在25名具有高度甲基化UTSS的后顱窩室管膜瘤患者中，其5年總體生存率為51%,而對(duì)于20名非甲基化UTSS腫瘤而言5年總體生存率為95%,結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在25名非高度甲基化UTSS腫瘤中5年非進(jìn)展生存期為86%,而在甲基化腫瘤的患者中則為30%.

    本研究結(jié)果指出，在TERT啟動(dòng)子UTSS區(qū)域的高度甲基化與腫瘤中TERT的表達(dá)相關(guān)。在兒科腦腫瘤中，UTSS的高度甲基化與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，同時(shí)也與患者預(yù)后差相關(guān)。這一區(qū)域容易擴(kuò)增，在絕大多數(shù)的臨床實(shí)驗(yàn)室中容易建立出高度甲基化的序列。因此，UTSS區(qū)域?qū)τ诤芏嗄[瘤而言是一種生物標(biāo)記。 研究背景：無論是在兒童還是在成人中，腫瘤都是造成疾病相關(guān)死亡的主要原因。在很多情況下，腫瘤都具有較長的病程，在從增生型病變向不典型增生性病變、癌前病變，最終至惡性腫瘤的轉(zhuǎn)變期間會(huì)經(jīng)歷數(shù)個(gè)階段的進(jìn)展。對(duì)于惡性腫瘤或高級(jí)別腫瘤的定義在于腫瘤進(jìn)展或造成患者死亡的能力。它們與低級(jí)別腫瘤的區(qū)別在于它們的生長是不受自我限制的，它們會(huì)侵襲到鄰近的組織以及擴(kuò)散到遠(yuǎn)處的組織中。在腫瘤形成的每一個(gè)階段所做出的診斷是基于形態(tài)學(xué)或組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。雖然每一種腫瘤在其形成過程中都展現(xiàn)出獨(dú)特的變化，但是目前仍然無法建立不同的生物標(biāo)記和方法來確定腫瘤的分期和級(jí)別。端粒維持是腫瘤的一個(gè)特點(diǎn)，是所有惡性腫瘤自我更新過程中至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。端粒酶是一種維持端粒穩(wěn)定的酶，在90%的晚期腫瘤中被激活，但是在絕大多數(shù)的正常組織中該酶不被激活，所以端粒酶是針對(duì)腫瘤的一個(gè)生物標(biāo)記。

    端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）是端粒酶復(fù)合物的催化中心。TERT僅在一些人類細(xì)胞中表達(dá)，如正常胚胎干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞和激活的淋巴細(xì)胞。在絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞中記錄到了TERT表達(dá)，并且與很多腫瘤（如肉瘤、腦腫瘤、結(jié)直腸腫瘤和乳腺癌）的預(yù)后差相關(guān)。 然而，約有10%的腫瘤（包括在兒童和成人中的腦腫瘤）能通過同源性重組依賴的過程來維持端粒的穩(wěn)定，該過程為端粒替代延長（ALT）。在人類細(xì)胞中TERT表達(dá)嚴(yán)格受限，但是其機(jī)制不明。雖然有報(bào)道指出包括公認(rèn)的癌基因和腫瘤抑制基因在內(nèi)的數(shù)種轉(zhuǎn)錄因子與TERT啟動(dòng)子相結(jié)合，但是它們在TERT表達(dá)調(diào)節(jié)中所起到的作用仍然不清。

    表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)是一種生物學(xué)機(jī)制，通過不改變最基本的基因組序列的DNA甲基化和組蛋白修飾來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。位于CpG啟動(dòng)子區(qū)域的重疊部位的胞嘧啶殘基的DNA甲基化通常與沉默基因相關(guān)。在50%的人類基因中，這些CpG的序列（CpG島）位于啟動(dòng)子區(qū)域。針對(duì)在TERT啟動(dòng)子DNA甲基化的研究結(jié)果各不相同。雖然一些研究報(bào)道低甲基化的CpG島覆蓋了TERT啟動(dòng)子，其他的研究則報(bào)道在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)TERT的DNA甲基化增加。 存在上述矛盾結(jié)果的原因是研究者所針對(duì)的TERT啟動(dòng)子的不同區(qū)域進(jìn)行研究。我們目前還不知曉啟動(dòng)子高度甲基化和基因表達(dá)增加之間存在何種性質(zhì)的聯(lián)系，但這種聯(lián)系的確是存在的。此外，針對(duì)基因啟動(dòng)子的基因組分析顯示CpG島的高度甲基化與腫瘤相關(guān)基因的激活高度相關(guān)，這對(duì)于既往的觀點(diǎn)做出了挑戰(zhàn)--即CpG島的甲基化與沉默基因相關(guān)。

    理解啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的機(jī)制和TERT表達(dá)調(diào)節(jié)的機(jī)制或許能幫助確定有意義的臨床標(biāo)記。 既往的研究所針對(duì)的是端粒和端粒酶在兒童腦部腫瘤形成過程中所起到的作用。腦部腫瘤占了兒童腫瘤中的25%以上，并且是兒童期腫瘤的致死的首要原因。在低級(jí)別的兒童腦腫瘤中端粒酶處于非激活狀態(tài)，但在絕大多數(shù)的惡性腫瘤和其相應(yīng)的腫瘤干細(xì)胞中則成激活狀態(tài)。此外，TERT表達(dá)在這些腫瘤中是一項(xiàng)重要的預(yù)后預(yù)測標(biāo)志。然而，在這些研究中所使用的抗體并非特異性的，并且研究結(jié)果是不可重復(fù)的。因此我們設(shè)計(jì)了相關(guān)研究，以確定在兒童腦腫瘤中TERT啟動(dòng)子甲基化是否可稱為診斷和預(yù)后預(yù)測的生物標(biāo)記。