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    沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent information regulator 2，Sir2）是在研究酵母菌轉(zhuǎn)錄沉默時發(fā)現(xiàn)的一個廣泛存在于各種物種的基因，在DNA損傷的修復(fù)、交配型基因的沉默、染色質(zhì)穩(wěn)定、以及延長壽命中起重要作用。近來研究發(fā)現(xiàn)Sir2具有組蛋白去乙酰化酶活性，其活性依賴NAD+。目前在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)7個Sir2同源基因，也稱為Sirtuins，分別命名為SIRT 1-7，其中SIRT1、SIRT6、SIRT7主要表達于細(xì)胞核，SIRT2表達于胞漿，而SIRT3、SIRT4、SIRT5定位于線粒體。其中SIRT1和酵母Sir2同源性最高，對其研究也最為深入。SIRT1對組蛋白／非組蛋白具有去乙?；饔?。由于SIRT1的作用依賴于NAD+，其作用與機體對氧化和代謝反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)SIRTl在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期控制、抑制細(xì)胞凋亡、有機體的能量代謝、線粒體功能保護、炎癥反應(yīng)、抵抗氧化應(yīng)激和延長細(xì)胞壽命方面起著重要作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，SIRT1激動劑可明顯改善肥胖動物的代謝異常和延長肥胖動物的壽命。

    研究顯示能量過剩和衰老可造成腎臟的損傷。為此，我們研究了Sirt1在腎臟中的表達和作用。免疫組化和免疫印跡實驗發(fā)現(xiàn)SIRT1大量表達于腎臟髓質(zhì)間質(zhì)。同時腎髓質(zhì)間質(zhì)有高水平的氧化應(yīng)激產(chǎn)物存在。我們推測，SIRT1在腎臟髓質(zhì)的表達對提高腎臟髓質(zhì)細(xì)胞耐受高度的氧化應(yīng)激有關(guān)。在培養(yǎng)的腎臟髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞，用SRIT1 siRNA下調(diào)SIRT1顯著降低細(xì)胞對過氧化氫刺激的抵抗力。

    相反，SIRT1激動劑（resveratrol,SRTs）則顯著改善細(xì)胞對氧化應(yīng)激的存活力。為進一步探討SIRT1對在體腎臟是否具有保護作用，我們采用了單側(cè)輸尿管結(jié)扎小鼠模型。單側(cè)輸尿管結(jié)扎顯著上調(diào)SIRT1的表達，并伴有腎臟的纖維化和細(xì)胞的凋亡。而Sirt1激動劑SRT可以改善單側(cè)輸尿管結(jié)扎腎臟的纖維化和減少細(xì)胞凋亡。相反，在SIRT1缺失小鼠（SIRT1+/-），單側(cè)輸尿管結(jié)扎后導(dǎo)致更加明顯的腎臟細(xì)胞凋亡和纖維化。

    以上實驗提示SIRT1對腎臟具有重要的保護作用。已知COX2對腎臟髓質(zhì)細(xì)胞抵抗各種損傷刺激有重要作用。SIRT1和COX2共表達于腎臟髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞。我們探討了SIRT1和COX2的相互作用。在培養(yǎng)的小鼠腎髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞，Sirt1缺陷可減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)COX2表達。而在Sirt1＋/－小鼠，單側(cè)輸尿管結(jié)扎誘導(dǎo)的COX2表達明顯小于野生型小鼠。反之，Sirt1激活增加腎髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞COX2在體內(nèi)外的表達。而且，外源性PGE2顯著減輕Sirt 1缺陷的腎髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞氧化應(yīng)激誘導(dǎo)凋亡。以上結(jié)果顯示在小鼠腎髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞中，Sirt 1作為氧化應(yīng)激重要保護作用部分歸功于其對COX2誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)。因此我們認(rèn)為Sirt1在減輕腎髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷中，提供了潛在的治療靶點。