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    LMNA基因的產(chǎn)物laminA在翻譯后進(jìn)行一系列的修飾過程，最初的laminA前體蛋白（prelaminA）先在C末端CAAX序列的半胱氨酸處發(fā)生法尼基化（farnesylation），隨后末端的AAX序列被剪切掉，半胱氨酸再發(fā)生甲基酯化，然后由蛋白酶ZMPSTE24剪切掉末端15個(gè)氨基酸。

    在HGPS,外顯子11點(diǎn)突變形成了一個(gè)新的剪接位點(diǎn)：G|GT（A/G）AGT,導(dǎo)致prelaminA的mRNA缺失了外顯子11最后的150個(gè)核苷酸。翻譯時(shí)閱讀框未被改變，翻譯出的突變laminA蛋白缺失了laminA蛋白內(nèi)部靠近C末端的50個(gè)氨基酸，我們將這個(gè)突變蛋白叫早老蛋白（progerin）。由于缺失的50個(gè)氨基酸內(nèi)包含蛋白酶ZMPSTE24的識(shí)別位點(diǎn)，progerin因此不能被ZMPSTE24剪切，形成了永久法尼基化的laminA。法尼基化的功能是將prelaminA插入核膜以進(jìn)行以后兩步的剪切過程，永久法尼基化的progerin無法從核膜上脫離下來，其它核纖層蛋白由于與progerin結(jié)合成復(fù)合體也無法脫離核膜，最終使細(xì)胞核結(jié)構(gòu)和功能受損。

    4.細(xì)胞學(xué)研究

    HGPS成纖維細(xì)胞在早期傳代的過程中能夠維持正常核形態(tài)，傳代后（passage13-26）開始發(fā)生細(xì)胞核開始嚴(yán)重變形。光鏡和電鏡下可見HGPS細(xì)胞核形態(tài)發(fā)生明顯改變：核膜“出泡”，核纖層蛋白層增厚，核周異染色質(zhì)缺失，核孔聚集。BGPS成纖維細(xì)胞的核結(jié)構(gòu)缺陷隨傳代逐漸加重，而且嚴(yán)重程度與progerin濃度正相關(guān)，將progerin注射入正常個(gè)體的成纖維細(xì)胞中得到了類似HGPS細(xì)胞的改變，推測(cè)progerin隨細(xì)胞復(fù)制在核內(nèi)逐漸累積，達(dá)到閾值后產(chǎn)生顯性負(fù)效應(yīng)，影響核纖層蛋白的加工，折疊和組裝，造成核骨架的改變。

    進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，將HGPS晚期傳代的細(xì)胞注射入正常的laminA,結(jié)果不能將高度分裂成小葉狀的細(xì)胞核恢復(fù)成正常的核形態(tài)，用pre-laminA的特異性抗體檢測(cè)到pre-laminA在晚期傳代的HGPs細(xì)胞中含量明顯升高，推測(cè)progerin的累積抑制pre-laminA加工成laminA,導(dǎo)致pre-laminA累積，progerin和pre-laminh這兩種蛋白的累積共同對(duì)核纖層蛋白網(wǎng)絡(luò)造成毒害作用，并使核纖層蛋白網(wǎng)絡(luò)增厚，相關(guān)的功能包括核形態(tài)的維持、基因調(diào)控、DNA復(fù)制等紊亂。

    5.動(dòng)物模型

    LMNA基因敲除小鼠（sullivan,1999）表現(xiàn)出快速進(jìn)行性擴(kuò)張型心肌病，類似于人類常染色體顯性疾病Emery-Dreifussmusculardystrophy。

    Zmpste24基因敲除的純合子小鼠（Pendas,2002）表型類似于HGPS,發(fā)育遲緩，心功能不良導(dǎo)致過早死亡，禿頂，細(xì)胞免疫熒光顯示出泡的核外形，但是該模型也表現(xiàn)HGPS不表現(xiàn)的其它特征，比如嚴(yán)重的肢端骨溶解。

    按照Emery-Dreifussmusculardystrophy的LMNA基因突變位點(diǎn)進(jìn)行L530P基因敲入的小鼠模型（Mounkes,2003），雜合子LmnaL530P/wt與野生型小鼠表現(xiàn)無明顯差異，純合子表現(xiàn)出類似HGPS的表型，出生后4～5d開始出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)育遲緩，4～5w死亡。這種小鼠模型與HGPS患兒類似，小頜畸形，牙齒異常，皮下脂肪層缺失，硬皮病樣膠原增加，骨質(zhì)密度減低，肩胛骨畸形，生殖功能不良，但是主動(dòng)脈或其它大血管沒有明顯病變，新近研究已證實(shí)敲入的突變基因在小鼠體內(nèi)發(fā)生了更加復(fù)雜的剪接異?？?。

    另一種基因敲入的小鼠模型（Yang,2005）是將LMNA基因的等位基因突變，只特異編碼progerin,沒有任何正常的laminA/C,雜合子表現(xiàn)出發(fā)育遲緩和骨骼肌病，但是血管系統(tǒng)特征性表現(xiàn)還未見報(bào)道。

    最近NIH的FrancisSCollins（2006）等將攜帶有人G608G突變的LMNA基因的細(xì)菌人工染色體用原核顯微注射的方法注入小鼠受精卵得到HGPS小鼠模型，雖然未見有HGPS的外部表型，但是表現(xiàn)出進(jìn)行性血管平滑肌缺失，十分類似于人HGPS最致命的心血管表型。

    6.治療

    目前HGPS還沒有治療措施。實(shí)驗(yàn)性治療仍處于在細(xì)胞水平。用一段經(jīng)過修飾的寡核苷酸鏈激活LMNA潛在剪接位點(diǎn)糾正異常剪接，可以消除突變laminA的mRNA及progerin,HGPS成纖維細(xì)胞恢復(fù)正常的核形態(tài)，細(xì)胞核分布，核纖層相關(guān)蛋白，異染色質(zhì)特異性組蛋白修飾，laminA的動(dòng)力成分及幾種相關(guān)基因表達(dá)也恢復(fù)正常。

    使用RNA干擾技術(shù)抑制早老細(xì)胞的progerin表達(dá)，為HGPS提供了基因治療的另一途徑，其長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)是為了干涉冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變過程。設(shè)計(jì)在突變mRNA上的shRNA降低了progerin水平，異常的細(xì)胞核形態(tài)得到糾正，衰老細(xì)胞數(shù)減少。用抑制蛋白farnesylation、調(diào)控染色體分布的藥物mevinolin和組蛋白去乙酰化抑制劑trichostatin聯(lián)合治療HGPS細(xì)胞，降低了progerin水平并恢復(fù)異染色質(zhì)至正常分布。用FTI或突變CAAX序列中farnesylation位點(diǎn)（C→S）的方法阻斷蛋白farnesylation分別使HGPS成纖維細(xì)胞，HGPS的鼠成纖維細(xì)胞，tlGPS的Hela細(xì)胞模型出泡的核形態(tài)恢復(fù)至正常，progerin從核膜重新回到核質(zhì)中。雖然這種在體外使HGPS細(xì)胞核形態(tài)改善的方法不一定能扭轉(zhuǎn)HGPS的表型，體內(nèi)發(fā)生不可逆損害的細(xì)胞用FTI治療也不能誘導(dǎo)細(xì)胞再生，無論如何，該方法使HGPS治療看到了希望。