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    哮喘是一種慢性的氣管變態(tài)反應性炎癥，由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等細胞及其分泌的細胞因子參與。這些細胞產(chǎn)生的介質和細胞因子，有的直接作用于氣管，有的通過神經(jīng)介質間接作用于氣管，引發(fā)慢性變態(tài)反應性炎癥反應。而腫瘤壞死因子TNF-α是由單核巨噬細胞產(chǎn)生的具有廣泛生物學活性的多肽，與機體炎癥、免疫反應密切相關。適量的TNF-α對機體產(chǎn)生保護作用，而其慢性刺激或大量釋放卻可以引起組織的免疫損傷。當過敏原刺激時，肺的巨噬細胞活化，釋放TNF-α等一系列炎癥介質，激活T淋巴細胞，而活化的T淋巴細胞分泌白介素-2和一氧化氮等介質，參與氣道炎癥反應過程及肺上皮細胞的損傷，進而導致哮喘的發(fā)生。因此，TNF-α在哮喘發(fā)病中起到重要作用。研究表明TNF-α在哮喘患者的痰、肺泡灌洗液、外周血及支氣管黏膜均有高水平表達。本文就TNF-α水平的變化及其基因多態(tài)性與哮喘發(fā)病過程的關系綜述如下。

    1.TNF-α在哮喘病人外周血中的變化

    溫志紅等比較了哮喘急性發(fā)作期與緩解期血清中TNF-α的水平，發(fā)現(xiàn)發(fā)作期血清中TNF-α水平較緩解期、對照組明顯升高，提示TNF-α參與哮喘發(fā)病。并且緩解期使用激素組與未用激素組相比，前者TNF-α的水平下降更顯著，接近正常對照水平，這是因為糖皮質激素可抑制TNF-α等細胞因子的產(chǎn)生和活性，從而打斷炎癥介質的級聯(lián)反應，減輕氣道炎癥反應。其他大量報道均表明哮喘發(fā)作期TNF-α水平明顯高于緩解期和對照組，提示TNF-α與哮喘的發(fā)病機制有關。因此，TNF-α是一個判斷哮喘病情的指標。

    2.TNF-α在哮喘病人痰中的變化

    趙海濤等利用逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）方法測定痰標本中TNF-α的mRNA水平，發(fā)現(xiàn)有相當部分標本可以成功地擴增出所需的PCR產(chǎn)物。實驗發(fā)現(xiàn)哮喘組TNF-αmRNA的表達量與正常對照組相比有明顯差異，且與患者痰中嗜酸粒細胞百分比及病情嚴重程度呈正相關，提示痰中TNF-α的mRNA表達量的增高可能預示著氣道炎癥，特別是嗜酸粒細胞炎癥的嚴重程度。但是，哮喘患者與慢支患者間TNF-αmRNA表達量無明顯差異，說明TNF-α為一非特異性指標。其他研究者也證明哮喘急性發(fā)作期中，痰中TNF-α水平明顯高于哮喘緩解期與正常對照。

    3.TNF-α在哮喘病人支氣管和肺泡灌洗液中的變化

    已有研究發(fā)現(xiàn)哮喘病人支氣管灌洗液中白細胞基礎分泌TNF-α增加，并且經(jīng)植物血凝素等刺激后，其分泌量呈數(shù)量級增加。薛玉文等檢測了26例哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中TNF-α水平，并分析其與患者肺功能的相關性，結果顯示，哮喘患者肺泡灌洗液中TNF-α含量明顯高于正常人。王偉等以卵白蛋白致敏和吸入激發(fā)復制哮喘豚鼠模型，以L929細胞殺傷和MH60.BSF2細胞增殖反應檢測TNF-α，發(fā)現(xiàn)哮喘豚鼠支氣管肺泡灌洗液及肺泡巨噬細胞上清液中TNF-α明顯升高并呈動態(tài)改變。

    4.腫瘤壞死因子啟動子基因多態(tài)性與哮喘的相關性

    哮喘的發(fā)病受遺傳和環(huán)境等因素的影響。TNF-α為候選的哮喘易感基因之一。人TNF-α基因位于人類染色體6p21.3上。遺傳學研究表明，該區(qū)域存在與哮喘發(fā)病相關的基因座位。在TNF-α啟動子區(qū)-308位含有一個單堿基變異（G→A）取代，其突變型基因命名為TNF2,G→A的替換可使TNF-α轉錄水平升高6~7倍。有關TNF-α基因多態(tài)性與哮喘關系的研究多在白人患者中進行，結果不一致。Moffatt對88個核心家系的413例對象進行研究，結果表明哮喘患者中的TNF-α基因高表達與TNF-α啟動子多態(tài)性（TNF-308*2）和LTα基因多態(tài)性（LTαNCOI*1）有關。Witte對236例研究對象進行的病例研究也表明TNF-308*2等位基因與哮喘的發(fā)生有關。并且Albuqurque認為TNF-308*1和LTαNCOI*2兩個等位基因可以使哮喘發(fā)生的危險性增加5倍。但是，Louis等的研究并未發(fā)現(xiàn)TNF-α基因多態(tài)性與哮喘易感性及表型間存在相關性。Buckova和Shek在各自的研究中也未發(fā)現(xiàn)TNF-308的各等位基因在病例組和對照組之間的分布頻率存在差異。

    國內也進行了有關TNF-α基因多態(tài)性與哮喘關系的研究，結論也不盡一致。高金明等采用聚合酶鏈反應-限制性長度多態(tài)性（PCR-RFLP）方法探討了TNF-α基因多態(tài)性和哮喘遺傳易感性及哮喘表型的關系，結果顯示TNF-α22純合子在哮喘組的頻率高達20.8%,等位基因頻率為0.42,明顯高于健康對照組。這一結果提示，TNF-α22純合基因型和我國哮喘患者的易感性明顯相關，并發(fā)現(xiàn)TNF-α22基因是哮喘發(fā)病的獨立危險因素。但是未發(fā)現(xiàn)TNF-α基因多態(tài)性與肺功能損害程度的相關性。而趙海軍等也研究了TNF-308等位基因和基因型在中國東北漢族哮喘患者和健康對照者之間分布情況，發(fā)現(xiàn)TNF-308等位基因在哮喘組和健康對照組之間的分布差異并無顯著性，TNF-308的3種基因型（GG、GA和AA）在哮喘組和健康對照組的分布差異也無顯著性。

    以上研究結果的矛盾可能與樣本數(shù)量不足及遺傳背景有關。要闡明TNF-α基因在哮喘發(fā)病中的作用，還需要進一步擴大樣本量和家系的數(shù)目。

    5.結論

    TNF-α是導致血管炎癥損傷和炎性細胞浸潤的主要因素，它通過作用于血管內皮細胞，增加內皮細胞粘附分子如細胞間粘附分子（ICAM）-1、血管細胞粘附分子（VCAM）-1表達，誘導血小板活化因子及IL-1、IL-8的釋放，促進炎癥細胞粘附、游走、浸潤及中性粒細胞脫顆粒、呼吸暴發(fā)，引起組織損傷。因此，TNF-α在哮喘的發(fā)病過程中起到重要作用，其mRNA及蛋白水平均明顯上升，從而成為判斷哮喘發(fā)病過程、病情程度的一項敏感而非特異的指標。