Nature：糖尿病治療新策略
來(lái)自哈佛大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可以在動(dòng)物體內(nèi)減慢胰島素降解的化合物，這為開(kāi)發(fā)出一種潛在的糖尿病新療法打開(kāi)了大門(mén)。
研究人員證實(shí)，利用這一新發(fā)現(xiàn)的化合物來(lái)抑制小鼠體內(nèi)的胰島素降解酶(IDE)，可以升高小鼠的胰島素水平，促進(jìn)胰島素信號(hào)。最終，在患者中使用這一化合物有可能幫助維持較高的胰島素水平，改善葡萄糖耐受，由此治療糖尿病。
來(lái)自哈佛大學(xué)的華裔科學(xué)家David Liu和化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)副教授Alan Saghatelian，將發(fā)現(xiàn)的這種新化合物以及在小鼠中證實(shí)其效力的一些測(cè)試結(jié)果發(fā)布在5月21日的《自然》（Nature）雜志上。
David Liu現(xiàn)為哈佛大學(xué)化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)教授，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。據(jù)稱這位教授是一位從來(lái)沒(méi)有做過(guò)博士后的年輕教授，他早年畢業(yè)于哈佛大學(xué)，1999年在加州大學(xué)伯克利校區(qū)攻讀博士學(xué)位，在Peter Schultz教授指導(dǎo)下從事核糖核酸研究，并自主首次開(kāi)始活細(xì)胞遺傳密碼的研究。之后就被哈佛大學(xué)任命為助教授，2004年晉升為教授。Liu教授曾被麻省理工學(xué)院技術(shù)評(píng)論列入全球Top 100 青年發(fā)明家（35歲以下），“大眾科學(xué)”亦將其列入全美Top10最具才氣的青年科學(xué)家。
David Liu說(shuō)：“這項(xiàng)工作驗(yàn)證了糖尿病的一個(gè)新的潛在治療靶點(diǎn)。在模擬攝入膳食的情況下，我們證實(shí)如果預(yù)先給予動(dòng)物這種化合物抑制IDE，可以改善葡萄糖耐受。”
數(shù)十年來(lái)，基于胰島素的糖尿病治療包括三個(gè)主要策略：給糖尿病患者注射胰島素，提供藥物**胰島素分泌，或是給予一些藥物讓身體對(duì)胰島素更敏感。
Saghatelian說(shuō)：“卻一直忽視了調(diào)控胰島素降解的能力。我們?nèi)〉昧诉@一技術(shù)飛躍，鑒別出了一種實(shí)現(xiàn)這種能力的分子。它開(kāi)辟了一條體內(nèi)控制胰島素信號(hào)的新途徑。”
為了獲得這種新分子，David Liu、Saghatelian和同事們轉(zhuǎn)向借助了DNA模板合成，一種根據(jù)連接DNA序列構(gòu)建自組裝新分子的方法，由此構(gòu)建出了約14,000個(gè)DNA連接化合物。隨后，研究人員將其與IDE孵育，希望找到一些結(jié)合IDE酶的化合物。
David Liu說(shuō)：“從化合物庫(kù)中，我們發(fā)現(xiàn)了一種有效的選擇性IDE抑制劑。最重要的是，這一分子在動(dòng)物體內(nèi)具有良好的半衰期，因此可以用來(lái)解答一個(gè)60年的謎題，即當(dāng)你減慢體內(nèi)胰島素的天然降解時(shí)會(huì)發(fā)生什么。”
鑒別出一種可以抑制IDE的分子還只是第一步。
研究人員還設(shè)法證實(shí)了這種新化合物可在體內(nèi)維持活性，小鼠實(shí)驗(yàn)表明它能夠幫助調(diào)控血糖水平。
David Liu說(shuō)：“為了驗(yàn)證這一策略：減慢胰島素降解實(shí)際上具有臨床作用，我們必須證實(shí)這一化合物可以短暫抑制靶標(biāo)，以及它在動(dòng)物體內(nèi)具有有益效應(yīng)。在這項(xiàng)研究中我們證實(shí)了這些。”
除指出了通向治療糖尿病新療法的一條途徑，研究人員還揭示了有關(guān)IDE在體內(nèi)作用機(jī)制的一些新信息。
“在解析一些看似矛盾的結(jié)果的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)IDE實(shí)際上有點(diǎn)名不副實(shí)。它不止降解了胰島素，還至少降解了兩種其他的重要葡萄糖調(diào)節(jié)肽類激素：胰高血糖素和胰淀素（Amylin）。”
David Liu指出，盡管發(fā)現(xiàn)這種新分子令人興奮，或許仍需一段時(shí)間這種新化合物才能登上藥店的貨架。
“開(kāi)發(fā)一種藥物需要開(kāi)展大量其他的測(cè)試和開(kāi)發(fā)。這項(xiàng)工作證實(shí)了IDE是糖尿病的一個(gè)新治療靶點(diǎn)，它提供了一些實(shí)驗(yàn)工具，可利用它們來(lái)將這一化合物進(jìn)一步開(kāi)發(fā)為潛在的治療先導(dǎo)藥物。”
Saghatelian 說(shuō)：“這篇論文提供了一個(gè)概念證明，靶向這一蛋白是一條該走之路。”
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