南加州大學(xué)一項新研究發(fā)現(xiàn),即使用藥物剝奪了DNA復(fù)制的原料,帶突變的細胞依然會繼續(xù)嘗試復(fù)制DNA直到釀成大禍。研究人員應(yīng)用time-lapse延時成像技術(shù)首次觀察到,盡管化療藥物關(guān)閉了絕大多數(shù)癌細胞的DNA復(fù)制,攜帶“檢驗點突變”的細胞依然持續(xù)解鏈DNA并生成受損的DNA鏈,而這會導(dǎo)致癌細胞中常見的一些異常。
“此前人們認為這些檢驗點突變會停止復(fù)制,而復(fù)制機制瓦解。”美國南加州大學(xué)分子生物學(xué)教授Susan Forsburg說。“我們通過新技術(shù)發(fā)現(xiàn),這一復(fù)制過程還在持續(xù),并會由此造成嚴重破壞。”
該研究團隊用普通化療藥物Hydroxyurea處理正在進行DNA復(fù)制的裂殖酵母,這種藥物會使細胞缺乏構(gòu)建DNA鏈所需的核苷酸。此前研究顯示,普通細胞發(fā)現(xiàn)核苷酸缺乏就會停止復(fù)制DNA,就好比汽車司機發(fā)現(xiàn)快沒油了就及時停下,以免對引擎造成損害。而現(xiàn)在研究人員發(fā)現(xiàn),檢驗點突變會讓細胞忽視這一信號,以剛才那個比喻來說,就是汽車沒有了司機還在一直踩油門直到引擎發(fā)出劈啪聲徹底無法驅(qū)動為止。
研究顯示,攜帶這種突變的細胞會持續(xù)解鏈DNA進行復(fù)制,直到DNA鏈達到“坍塌點”而破壞掉,而這可說是細胞受到的最嚴重的傷害。
研究人員預(yù)計,那些帶有檢驗點突變的人來說,在上述化療藥物的作用下癌癥風(fēng)險會增高。在沒有化療藥物作用時,復(fù)制叉不穩(wěn)定或者坍塌在突變細胞中的發(fā)生頻率可能并不高,不過會使下游更易頻繁出現(xiàn)DNA突變。在化療藥物處理時,也有小部分突變細胞未受影響,研究人員下一步就將深入解析這其中的機制。
資助這一項目的NIH負責(zé)人Michael Reddy表示,研究人員將遺傳學(xué)工具、藥物處理和尖端成像技術(shù)結(jié)合起來,對一個老問題提出了新觀點。他們從根本上修正了復(fù)制叉坍塌的動力學(xué)機制,將有助于人們進一步理解檢驗點缺陷型人類癌細胞抵抗化療的機制。
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