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硝酸酯類藥物在臨床的應(yīng)用(3)

2011-08-17 10:57 閱讀:10189 來源:愛愛醫(yī) 作者:i*m 責(zé)任編輯:iam
[導(dǎo)讀] 硝酸酯類藥物在臨床的應(yīng)用與發(fā)展 上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院 戚文航 面對各種新藥,百年老藥硝酸酯的魅力何在? 硝酸酯類藥物是臨床上最古老的心血管藥物之一,在治療缺血性心臟病、心力衰竭、高血壓病等方面一直發(fā)揮著重要的作用。1999年,在德國的柏林

    (一)硝酸酯類藥物用法及特點

    ⒈硝酸酯類藥物有幾種類型?

    硝酸酯藥物主要是以下三種:硝酸甘油(GTN)、硝酸異山梨酯(消心痛ISDN)、單硝酸異山梨酯(ISMN)。亞硝酸異戊酯及戊四醇酯臨床上已基本不用了。這三種硝酸酯可制成不同的給藥途徑的劑型,以滿足終止和預(yù)防心絞痛發(fā)作的需要。

    ⒉通常有哪些給藥途徑?


    通常有5種給藥途徑:

    ⑴舌下含片(GTN,ISDN):無肝首過代謝,作用快,急性期應(yīng)作首選,作用時間短。

    ⑵口腔噴霧(GTN,ISDN):吸收面積大,作用更快。

    ⑶口服(ISDN,ISMN,GTN):硝酸甘油:生物利用度極低,普通制劑很少用于口服。偶見緩釋劑型。

    硝酸異山梨酯:生物利用度為20%~30%,半衰期僅30分鐘,常有峰形作用(濃度很快升高后又很快下降,頭痛)。所以普通劑型如消心痛普通片效果并不理想。緩釋劑國外應(yīng)用較多。

    單硝酸異山梨酯:是ISDN的代謝產(chǎn)物,口服無首過代謝,生物利用度幾乎100%,半衰期4~5小時,普通制劑Bid服藥,緩釋劑型Qd服藥,是較理想的口服藥。

    ⑷靜脈(GTN,ISDN):無首過代謝,血藥濃度迅速上升,作用恒定,易于調(diào)節(jié)。

    ⑸皮膚(GTN,ISDN):無首過代謝,持續(xù)時間長,有油膏、貼膜、噴霧劑。

    ⒊單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑,是否有必要制成靜脈制劑?

    ISMN無肝首過效應(yīng),生物利用度100%,半衰期長達4~5小時,作用時間長,靜脈達穩(wěn)態(tài)濃度時間長(24小時),常需彈丸注射,調(diào)整用藥較困難;另外5-單硝口服和靜脈有相同的生物利用度,靜脈5mg/h靜滴4小時,起效落后于一次性口服20mg片劑。由此可見單硝酸異山梨酯靜脈給藥價值不大,而且不如硝酸異山梨酯和硝酸甘油靜脈制劑更能滿足臨床治療需要。

    針對硝酸酯的耐藥性,有效的處置方法是什么?


    (二)硝酸酯類藥物的耐藥性及處理

    硝酸酯的耐藥性是硝酸酯治療中常出現(xiàn)的現(xiàn)象,診斷主要通過三個方面:臨床癥狀顯示原有的藥物劑量不足,需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果;通過運動試驗評價;血液動力學(xué)指標(biāo)評價(RA壓,PCWP,SVR,體積描記器)。有關(guān)硝酸酯耐藥性機制研究較多,目前主要有三個學(xué)說:SH基耗竭;體液內(nèi)分泌如RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié);NO被氧自由基滅活(其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產(chǎn)者)。

    減少耐藥性的產(chǎn)生主要有以下方法:小劑量使用,減少用藥次數(shù),避免持續(xù)使用,提供8小時無硝酸酯的空白期。對于不同制劑又有不同方法。

    口服:一日多次的藥物要偏時性服用(Bid: 早晨7~8AM,下午3~4PM 最后一粒不晚于6PM)或采用一日一次長效制劑。

    靜脈:避免24小時持續(xù)用(危重例外)。

    貼膜:貼用每天不超過16小時。

    口含及噴霧:可正常使用。另外有研究提出使用ACEI(含SH基的更好)、血管緊張素受體抑制劑、甲硫氨酸,N-乙酰半胱氨酸(供SH基治療)、卡維地洛(抗氧化作用)可防止耐藥性的產(chǎn)生。

    (三)GISSI-3及ISIS-4的研究結(jié)果能否正確評判硝酸酯對缺血性心臟病長期預(yù)后的影響?

    自80~90年代循證醫(yī)學(xué)概念引入臨床后,要求不單要看藥物的短期療效,更重要是要觀察其對長期預(yù)后的影響。硝酸酯的臨床治療作用很明確,那么長期治療結(jié)果又如何?

    GISSI-3及ISIS-4研究未能顯示硝酸酯對缺血性心臟病長期治療有效,如何看待?

    評價硝酸酯類藥物治療對長期預(yù)后影響的試驗有:

    ⑴1991年的ISIS-4隨機開放試驗入選58050急性心肌梗死后患者分為三組,分別使用藥物:開搏通、單硝酸異山梨酯、Mg治療。觀察終點為死亡率及事件發(fā)生率;觀察時間為1年。結(jié)果未能證明單硝酸異山梨酯及Mg對預(yù)后有影響,為中性結(jié)果。

    ⑵1992年的GISSI-3隨機開放試驗入選18995名急性心肌梗死后患者分三組,分別使用藥物:賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預(yù)后終點:生存率及左心室功能。未能證明硝酸甘油對預(yù)后有影響。

    以上兩個試驗結(jié)果發(fā)表后,臨床上曾認為硝酸酯似乎并不是一個很滿意的藥物,短期治療有效,長期結(jié)果并未見好處,有一段時間曾在臨床上引起混亂。

    最近針對這些問題有不少評論,也澄清了一些問題,Niemeyer M.G.(120 years of Nitrate Therapy,2000)和Teo K.K(AHJ 1999,138:400,Editorial)對上述試驗結(jié)果發(fā)表評論,其觀點總結(jié)有以下三點:

    ⑴GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究,影響了對比結(jié)果(受主觀因素影響)。

    ⑵有缺血癥狀的患者不可能作長期安慰劑對照研究。

    服用安慰劑患者,由于目前無其他藥物可替代硝酸酯預(yù)防心絞痛發(fā)作,后期都使用了硝酸酯類藥物。因此,并非真正的安慰劑對照。

    ⑶觀察長期預(yù)后的臨床試驗中,硝酸酯藥物耐藥性的問題不能很好解決。

    硝酸酯類藥物長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性,臨床上通過改變用藥時間、劑量來解決耐藥性的問題。但臨床試驗中藥物用法、劑量固定,不可以隨意調(diào)整用藥劑量。長期固定劑量服用硝酸酯藥物,多數(shù)患者均耐藥,此與實際臨床應(yīng)用完全不同。

    由于目前臨床試驗不能解決雙盲、隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題,因此GISSI-3及ISIS-4不能正確評判硝酸酯對長期預(yù)后的影響。

    臨床硝酸酯作為輔助藥物治療心力衰竭的臨床試驗結(jié)果如何,對我們有何啟示?

    (四)臨床試驗是否支持硝酸酯作為輔助藥物用于心力衰竭治療?

    ⑴1986年V-HeFT Ⅰ隨機、雙盲研究,入選642例,慢性心力衰竭患者,使用藥物為:肼苯達嗪+硝酸異山梨酯(H+I)、哌唑嗪、安慰劑,隨訪3年,觀察預(yù)后終點:死亡率。結(jié)果,H+I與安慰劑或哌唑嗪比較,降低心衰的死亡率。

    ⑵1991年的V-HeFT Ⅱ隨機、雙盲研究,入選804例慢性心力衰竭患者,使用藥物:依那普利,肼苯達嗪+硝酸異山梨酯(H+I),隨訪2.5年。發(fā)現(xiàn)依那普利改善生存率優(yōu)于H+I。聯(lián)合用藥物組對提高左室射血分數(shù)及運動耐量較前者更好。

    ⑶2001年Taylor等隨機、雙盲研究,入選1050例黑人晚期心力衰竭患者,使用藥物:肼苯達嗪+硝酸異山梨酯,安慰劑,隨訪3年,發(fā)現(xiàn)與單用標(biāo)準(zhǔn)療法者相比,硝酸異山梨酯和肼苯達嗪聯(lián)用使患者的總死亡率降低了43%,使心力衰竭首次住院率減少了33%,并顯著改善了患者的生活質(zhì)量。由于兩組患者很快就顯示出非常顯著的差異,因而該研究被提前終止。

    在硝酸酯對慢性心力衰竭長期治療的研究中,做到雙盲、隨機和安慰劑對照。硝酸酯為慢性心力衰竭的輔助治療,改善心臟功能;對生存期的改善,硝酸酯和肼苯達嗪聯(lián)合用藥比安慰劑好,但不如ACEI。

    當(dāng)今,治療冠心病、急性心衰、急性心肌梗死沒有硝酸酯類藥物幾乎不可想象。在慢性心衰的治療中,它可作為輔助的血管擴張藥物。有研究發(fā)現(xiàn)硝酸酯藥物除可減少心梗的早期死亡率外,也可延緩心肌梗死后心衰的出現(xiàn)及進展。

    許多與內(nèi)源性NO相關(guān)的效應(yīng)開辟了硝酸酯應(yīng)用的新的適應(yīng)癥,如:動脈粥樣硬化的預(yù)防與治療、微灌注損傷的調(diào)節(jié)。最近發(fā)現(xiàn)了NO的心外作用,如:阻斷痛覺系統(tǒng)、抑制腫瘤生長及可能預(yù)防糖尿病的并發(fā)癥。隨著臨床研究證據(jù)的增多,硝酸酯藥物可能在醫(yī)學(xué)治療的各種領(lǐng)域起著越來越重要的作用。

    毫無疑問,本世紀(jì)硝酸酯藥物將仍然在醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域處于很高的地位。

    課后小結(jié):
    ·單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑,無需制成靜脈制劑;GISSI-3及ISIS-4試驗沒有解決雙盲、隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題,不能正確評判硝酸酯對長期預(yù)后的影響;臨床試驗支持硝酸酯作為輔助藥物用于心力衰竭治療。


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