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    硝酸酯類藥物在臨床的應(yīng)用與發(fā)展

    上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院 戚文航

    面對(duì)各種新藥，百年老藥硝酸酯的魅力何在？

    硝酸酯類藥物是臨床上最古老的心血管藥物之一，在治療缺血性心臟病、心力衰竭、高血壓病等方面一直發(fā)揮著重要的作用。1999年，在德國(guó)的柏林舉行了“硝酸酯-120年” 大會(huì)，以紀(jì)念硝酸酯的臨床應(yīng)用120周年。其安全性和有效性經(jīng)過(guò)了歷史的檢驗(yàn)，展現(xiàn)了強(qiáng)大的生命力。

    （一）硝酸酯類藥物最初用于臨床

    在1879年William Murrell首次將硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作，這一年也因此被確立為硝酸酯的首次臨床應(yīng)用。

    盡管20世紀(jì)初心絞痛發(fā)作相對(duì)少，但是早期硝酸酯治療的先驅(qū)者們已經(jīng)樹立了硝酸酯作為心絞痛癥狀治療的首選藥的地位至今從未動(dòng)搖過(guò)。

    至20世紀(jì)80年代，心絞痛癥狀的迅速緩解已經(jīng)成為可能，但是由于當(dāng)時(shí)硝酸甘油的有效作用時(shí)間持續(xù)較短，并不能預(yù)防心絞痛的發(fā)作，除非患者舌下給藥隨后服用膠囊制劑，服藥次數(shù)每天需多達(dá)30余次。

    （二）硝酸異山梨酯（ISDN）的問(wèn)世，預(yù)防心絞痛的發(fā)作成為可能

    20世紀(jì)30年代初，美國(guó)人在研究糖尿病藥物過(guò)程中發(fā)現(xiàn)不同類型硝酸酯及糖乙醇的亞硝酸鹽有明顯的、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的血管擴(kuò)張作用。

    1946年瑞典的Goldberg及其同事進(jìn)行了可能是世界上第一個(gè)雙盲試驗(yàn)，他們成功證明了硝酸異山梨酯（ISDN）可較長(zhǎng)時(shí)間地降低血壓。那個(gè)年代認(rèn)為降低血壓可以緩解心絞痛癥狀。

    1947年瑞典的 Kabi vitrum公司上市了第一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)為“Harrical”作用時(shí)間較長(zhǎng)的ISDN的膏劑及片劑。

    1959年后美國(guó)和法國(guó)的醫(yī)藥公司分別上市注冊(cè)了自己的硝酸酯藥物。

    1963年德國(guó)SCHWARZ PHARMA 公司首先上市注冊(cè)為“isoket異舒吉”的5mg片劑，隨后幾年又生產(chǎn)出了不同的劑量和劑型的產(chǎn)品。

    不久ISDN遍布全世界，用于長(zhǎng)期預(yù)防心絞痛的發(fā)作。70年代隨著緩釋制劑的出現(xiàn)，心絞痛發(fā)作的預(yù)防止療向前又邁進(jìn)一步。

    （三）硝酸甘油（GTN）是醫(yī)學(xué)史上第一種經(jīng)皮給藥的物質(zhì)

    硝酸甘油急性期給藥有強(qiáng)大的作用，但是由于半衰期短，不能將其用于長(zhǎng)期口服給藥。上世紀(jì)初人們就認(rèn)識(shí)到硝酸甘油皮膚吸收效果好。自1955年生產(chǎn)出硝酸甘油膏劑以來(lái)，使硝酸甘油用于心絞痛的長(zhǎng)期治療成為可能。進(jìn)一步的嘗試是生產(chǎn)硝酸甘油片劑，可放于病人口中，由于經(jīng)過(guò)特殊的藥物處理，其活性物質(zhì)可持續(xù)釋放幾個(gè)小時(shí)。

    自從有了特殊的經(jīng)皮給藥技術(shù)，這種技術(shù)生產(chǎn)出的硝酸甘油貼片可持續(xù)釋放藥物24小時(shí)，用于心絞痛的長(zhǎng)期治療。

    這種劑型使硝酸甘油可用于心絞痛的長(zhǎng)期預(yù)防止療。它使用方便，一日一次的用法及心前區(qū)貼片的心理作用受到患者的普遍歡迎。

    不同貼片劑型之間的臨床療效相差不多，其差別主要在控制硝酸甘油釋放的技術(shù)不同。多數(shù)貼片釋放活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)主要依賴皮膚的吸收能力，而SCHWARZ PHARM貼片“deponit??”的特點(diǎn)是貼片本身控制藥物的釋放。

    （四）單硝酸異山梨酸酯（ISMN）更適于長(zhǎng)期治療冠心病1972年美國(guó)人philipp Needleman發(fā)現(xiàn)，口服硝酸甘油或ISDN給藥后在血液循環(huán)中不能檢測(cè)到母體物質(zhì)。因此他認(rèn)為這些活性物質(zhì)在肝內(nèi)脫硝基過(guò)程中失去了效應(yīng)，抑制了其長(zhǎng)期作用。而當(dāng)時(shí)多數(shù)臨床研究結(jié)果認(rèn)為ISDN有長(zhǎng)期療效。

    生產(chǎn)ISDN的德國(guó)SCHWARZ PHARMA公司，為澄清當(dāng)時(shí)研究中存在的一些矛盾問(wèn)題，啟動(dòng)了一系列研究項(xiàng)目。研究表明ISDN抗心絞痛的作用還與其代謝產(chǎn)物 IS-2-MN及IS-5-MN有關(guān)，兩者均有明顯的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。

    SCHWARZ PHARMA公司基于上述認(rèn)識(shí)，成功生產(chǎn)出了上述兩種ISDN代謝產(chǎn)物的輸注用溶液并首次將其應(yīng)用于臨床研究。

    這一時(shí)期，由于有了大量的生產(chǎn)單硝酸酯片劑的原料，生產(chǎn)出了單硝酸酯并證實(shí)其口服有效。隨后的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，IS-5-MN有較長(zhǎng)的半衰期。

    1978年由于單硝酸異山梨酯合成方法的成熟，德國(guó)SCHWARZ PHARMA公司生產(chǎn)出了“elantan異樂(lè)定”，是世界上最早出現(xiàn)的單硝酸異山梨酯兩種產(chǎn)品之一。

    目前單硝酸酯一日給藥一次的緩釋制劑（elantan long，異樂(lè)定），其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)是分兩步釋放，速釋和緩釋結(jié)合，改善全天的心肌供血情況。

    目前國(guó)內(nèi)外仍在不斷地開發(fā)和研制新的不同的硝酸酯劑型，硝酸酯類藥物仍然大有前途。