您所在的位置:首頁 > 婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)進展 > 胎盤生長因子與呼吸系統(tǒng)疾病研究進展
胎盤生長因子(placental growth factor,PIGF) 是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endoth elial growth factor,VEGF)家族中的一員。PIGF不僅能夠促進血管內(nèi)皮細胞,尤其是微血管內(nèi)皮細胞的增殖,還具有誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞的遷移和激活作用,并且可作為內(nèi)皮細胞生長因子的趨化因子來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的生長。另外PIGF還具有促進單核細胞及內(nèi)皮細胞的游走、增加內(nèi)皮細胞通透性的作用。PIGF在肺內(nèi)主要由肺上皮細胞分泌。近年來,有研究表明,PIGF與呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管肺發(fā)育不良、慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化、肺癌等有關(guān)?,F(xiàn)對有關(guān)PIGF與呼吸疾病的研究進展進行綜述。
一、PIGF及其受體生物學(xué)特征
PIGF最早于1991年由Maglione等在人的胎盤cDNA文庫中分離純化出來,是一種具 有分泌作用的同二聚體糖蛋白。PIGF基因定位于14q24q.3l,其堿基序列與VEG基因具有高度同源性。PIGF的53%蛋白質(zhì)氨基酸組成與VEGF的相同,屬于VEGF家族中一員。根據(jù)PIGF編碼基因RNA不同的剪接方式,目前有4種異構(gòu)體:即PIGF1、PIGF2、PIGF3、PIGF4。PIGF1是由I~V、Ⅶ號外顯子編碼的。PIGF2是由I~Ⅶ號外顯子編碼(第Ⅵ外顯子含有63bp)而成,故PIGF2與PIGF1的不同在于前者因第Ⅵ外顯子的存在而具有肝素的結(jié)合活性。PIGF3不但有PIGF1的6個外顯子,還在Ⅳ和V號外顯子之間、插有216bp的編碼序列。PIGF4除含有與PIGF3同樣序列外,還增加了PIGF2所具有的第Ⅵ外顯子,編碼肝素的結(jié)合區(qū)。PIGF1和PIGF3因為缺乏肝素的結(jié)合域外顯子,主要以彌漫的形式存在。PIGF2和PIGF4均有肝素的結(jié)合域,主要以膜結(jié)合的形式存在。研究表明,PIGF在很多組織中表達,包括心臟、肺、甲狀腺和骨骼肌中。多種細胞可以產(chǎn)生PIGF,血管內(nèi)皮細胞在靜息狀態(tài)下釋放微量的PIGF,但是在激活狀態(tài)下會產(chǎn)生大量的PIGF調(diào)節(jié)VEGF—A依賴的血管形成過程。其他細胞包括平滑肌細胞、炎癥細胞、骨髓細胞、神經(jīng)元細胞、腫瘤細胞在激活或者應(yīng)激狀態(tài)下也可產(chǎn)生大量PIGF 。PIGF表達的調(diào)節(jié)因子主要包括氧含量和細胞因子。缺氧對于PIGF的基因表達具有組織依賴性。缺氧降低PIGF在滋養(yǎng)細胞中的表達,但是卻增加了其在培養(yǎng)的纖維原細胞中的表達。另外PIGF mRNA在鼠的缺血性心肌細胞中的表達增高 。PIGF的表達受細胞因子調(diào)節(jié),如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、IL-6。研究發(fā)現(xiàn)把IL一6 加入原代培養(yǎng)的人早孕絨毛滋養(yǎng)層細胞中,滋養(yǎng)層細胞PIGF分泌會增加,還發(fā)現(xiàn)PIGF的分泌對IL-6 具有時間和濃度依賴性。實驗發(fā)現(xiàn),原代滋養(yǎng)細胞和體外合體化的滋養(yǎng)細胞均可表達VEGF(包括PIGF);滋養(yǎng)細胞在1%的缺氧環(huán)境下培養(yǎng)24 h,VEGF mRNA表達顯著升高,較氧濃度為21%的對照組高8倍,而PIGF則較對照組低73%;可見PIGF在滋養(yǎng)細胞缺氧條件下是下調(diào)的 。
PIGF與其受體fms樣酪氨酸激酶受體-1(VEGFR一1/Fh-1)特異性結(jié)合,通過跨膜信號傳導(dǎo)發(fā)揮病理生理學(xué)作用。PIGF的受體由酪氨酸激酶受體(fms.1iketyrosine kinase,fit-1)和neuropilin-1(NP一1)受體組成。與PIGF具有特異性結(jié)合的細胞表面受體是VEGFR-1,即Fh一1,其以模性和可溶性兩種形式存在。該受體在多種細胞上有表達,例如血管內(nèi)皮細胞、滋養(yǎng)細胞、血管平滑肌細胞以及單核細胞。Fms樣酪氨酸激酶受體在胚胎發(fā)育階段對內(nèi)皮細胞分化、血管形成及維持血管穩(wěn)定發(fā)揮著重要的作用。循環(huán)中可溶性Fms樣酪氨酸激酶受體是Fins樣酪氨酸激酶受體基因的選擇性剪接而形成的,該受體在C端有一個獨特的、含有3個氨基酸的擴展區(qū);與血管內(nèi)皮生長因子、PIGF有高度親和力的結(jié)合。有研究表明可溶性Fms樣酪氨酸激酶受體有抗血管形成的特性,并能夠?qū)筆IGF、血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)效應(yīng) 。缺氧能夠增加滋養(yǎng)細胞表達的可溶性fms樣酪氨酸激酶受體。
二、胎盤生長因子與缺氧的關(guān)系
胎盤生長因子為缺氧誘導(dǎo)因子一1的靶基因,近來研究表明,內(nèi)皮素.1,血管內(nèi)皮生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子、和促紅細胞生成素是缺氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的重要致病因子,在缺氧誘導(dǎo)因子的介導(dǎo)下產(chǎn)生并發(fā)揮著相應(yīng)的作用¨ 。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor.1,HIF.1)是在缺氧條件下廣泛存在于哺乳動物以及人體的一種轉(zhuǎn)錄因子。HIF一1是目前發(fā)現(xiàn)的唯一特異的在缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子。 目前已確定的HIF.1靶基因有近50種,VEGF、促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)等,均依賴于HIF-1 的轉(zhuǎn)錄激活。HIF—let就是通過誘導(dǎo)其下游缺氧反應(yīng)基因的表達,廣泛參與組織細胞的缺氧反應(yīng)和缺氧適應(yīng)性反應(yīng),并在此過程中發(fā)揮核心作用。HIF-1et表達與VEGF、微血管密度(microvessel density,MVD)呈正相關(guān),胎盤與VEGF有協(xié)同作用,是HIF—l的下游缺氧反應(yīng)基因中的一員,故胎盤生長因子參與了缺氧條件下的反應(yīng)。
三、 PIGF與肺組織發(fā)育
研究發(fā)現(xiàn),在初生鼠肺中,PIGF的表達很高,出生后迅速下降,提示PIGF可能在鼠肺的發(fā)育、成熟過程中起了作用。肺PIGF主要由肺上皮細胞產(chǎn)生,但PIGF卻可促進肺 上皮細胞的凋亡。在體外培養(yǎng)鼠肺上皮細胞過程中發(fā)現(xiàn),外源性的PIGF可以抑制肺泡上皮細胞的增殖,促進其凋亡。通過檢測早產(chǎn)新生兒臍帶血中的PIGF表達水平,可以初步預(yù)測新生兒肺發(fā)育的好壞,PIGF越高,早產(chǎn)新生兒肺功能預(yù)后越差。研究發(fā)現(xiàn),早產(chǎn)新生兒使用機械通氣后,肺更容易發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasis,BPD)。利用體外培養(yǎng)人氣道上皮細胞發(fā)現(xiàn),類似于機械通氣時的機械牽拉可以引起NO依賴的PIGF生成增加,進一步造成對肺上皮細胞的損害,這可以在一定程度上解釋早產(chǎn)兒使用機械通氣容易發(fā)生BPD的原因 。
四、PIGF與肺氣腫及慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD)
肺氣腫是指終末細支氣管遠端的氣道彈性減退,過度膨脹充氣和肺容量增大并伴有氣道壁破壞。而氣道壁破壞主要由內(nèi)皮細胞凋亡引起。通過對PIGF的轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn),過度表達PIGF,將引起肺上皮細胞的凋亡增加,造成VEGF生成減少,肺泡內(nèi)皮細胞凋亡增加,肺泡隔消失,最終導(dǎo)致小鼠肺氣腫 。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),給小鼠吸入二氧化鈦毫微顆粒后,可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)肺氣腫樣改變,在此研究過程中,PIGF也是異常升高的。雖然上述兩種方法造成的肺氣腫都有PIGF的升高,但其具體的機制不同。前者無炎癥細胞的參與,可能是由于PIGF導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡增加所致;后者有炎癥參與,PIGF可能通過PI3K及其他途徑,產(chǎn)生炎癥趨化因子,如單核細胞趨化因子-1,腫瘤壞死因子,IL一1B,使炎癥細胞聚集,造成肺內(nèi)炎癥反應(yīng)、損害肺泡壁,最終壞死因子,IL-1B,使炎癥細胞聚集,造成肺內(nèi)炎癥反應(yīng)、損害肺泡壁,最終形成肺氣腫樣改變 。Cheng等 測定184例COPD患者、212例吸煙者、159例不吸煙者的血清PIGF及VEGF,發(fā)現(xiàn)COPD患者PIGF濃度高于吸煙者及不吸煙者,而血清VEGF濃度在COPD組與對照組是相同的。他們同時測定20例COPD患者及18例對照組肺泡灌洗液的PIGF,發(fā)現(xiàn)COPD患者的PIGF濃度高于對照組,并且與FEV %呈反比,同時TNF和IL一8也是增加的,但COPD患者肺泡灌洗液的VEGF水平低于對照組。對體外培養(yǎng)的支氣管內(nèi)皮細胞的研究發(fā)現(xiàn),前炎癥因子可誘導(dǎo)PIGF及VEGF蛋白表達,而應(yīng)用PIGF、TNF- 和IL-8則降低VEGF表達,并且誘導(dǎo)細胞死亡。以上研究說明PIGF在COPD發(fā)病機制中起作用,并對VEGF具有抑制作用。
五、PIGF與肺間質(zhì)纖維化
異常的血管生成、重構(gòu)可能是肺纖維化的始動因素。1963年Turner等首先發(fā)現(xiàn)在廣泛性肺纖維化的患者肺中存在廣泛的新血管生成以及重構(gòu),相繼的研究表明肺部廣泛損傷以后肺部促血管生成因子會明顯升高。采用博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化,在纖維化未形成之前促血管生成因子已經(jīng)升高,在早期拮抗促血管生成 趨化因子或給予抑制血管生成趨化因子能夠顯著減輕血管新生、重構(gòu)以及肺纖維化,并提示了異常失控的血管生成在肺纖維化形成中發(fā)揮著重要的作用。 在百草枯致肺纖維化的動物模型中也發(fā)現(xiàn)肺組織中PIGF mRNA表達明顯高于對照組。肺纖維化的形成是由肺損傷后修復(fù)功能失調(diào)而引起的。早期表現(xiàn)為肺泡炎,肺內(nèi)大量的炎性細胞浸潤。在炎性細胞、血小板等分泌的致纖維化因子的作用下,最終導(dǎo)致肺纖維化的形成。肺部炎癥是肺纖維化的發(fā)生基礎(chǔ),PIGF能夠促進血管生成因子增多,并能促進炎癥反應(yīng)。在細胞培養(yǎng)的實驗中顯示PIGF能使腫瘤壞死因子、IL-1~mRNA的表達增強,并能夠提高IL一8、單核細胞炎性蛋白l B的水平。PIGF能通過Flt-1促進單核細胞趨化蛋白1 及細胞間黏附分子的活化、遷移 。在小鼠實驗中用基因轉(zhuǎn)染方法,應(yīng)用可溶性fms樣酪氨酸激酶受體阻斷血管內(nèi)皮生長因子/PIGF,可明顯減輕小鼠腹膜纖維變性以及博萊霉素導(dǎo)致肺纖維化的程度,并且明顯減低血漿PIGF水平、病變組織細胞間黏附分子以及單核細胞趨化蛋白mRNA的表達,以上提示PIGF可能參與了肺纖維化的進程,通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子/PIGF,在對抗纖維化治療方面可能有效 。
六、PIGF 與肺癌
鼠腫瘤模型中PIGF-1和PIGF-2的穩(wěn)定表達可減少腫瘤微血管的密度和分支形成 。研究表明,人類胎盤生長因子的過度表達可對移植到鼠體內(nèi)的人類肺癌、結(jié)腸癌和腦部腫瘤細胞產(chǎn)生抑制作用,這對抗腫瘤治療有指導(dǎo)意義 。色素上皮衍生因子(pigment epithelium derived factor,PEDF)屬于絲氨酸蛋白酶抑制基因 家族,是一種重要的內(nèi)源性血管生成抑制因子.有資料表明PIGF與PEDF在非小細胞肺癌(non.small cell lung cancer,NSCLC)中表達成副相關(guān) 。PIGF在肺部腫瘤中高度表達已成事實,PIGF是促進肺部腫瘤的發(fā)展尚是抑制肺部腫瘤的發(fā)展還有待進一步研究。
在對NSCLC的系列研究中發(fā)現(xiàn),抑制其PIGF的生成,可以降低腫瘤細胞的活力 。在肺癌組織中,癌性組織相對于其周圍的正常組織,PIGF的含量明顯增高,且和腫瘤的分期和大小相關(guān),提示可以把它作為判斷肺癌的預(yù)后因素的指標,因此PIGF將有可能作為一個治療靶點 。在胚胎干細胞衍生的腫瘤中,重組體PIGF通過VEGFR一1使腫瘤細胞生長速度加快 。以上的研究大多基于PIGF促進腫瘤血管生成上的功能。但也有學(xué)者提出,PIGF可以抑制腫瘤血管生成。PIGF過表達,形成PIGF/VEGF異二聚體,可以減少VEGF二聚體的生成,而VEGF/PIGF異二聚體的促血管生成能力是很弱的,大概不到VEGF二聚體的二十分之一,導(dǎo)致腫瘤血管數(shù)量減少,管腔增大,腫瘤生長停滯 。關(guān)于PIGF在腫瘤細胞血管生成方面的作用,尚存在諸多爭議。這種不同的結(jié)果,可能與不同的腫瘤微環(huán)境以及腫瘤發(fā)生、發(fā)展的早晚有關(guān)或者和PIGF的濃度有關(guān)。PIGF是促進肺部腫瘤的發(fā)展還是抑制肺部腫瘤的發(fā)展還有待進一步研究。
補血益母顆粒在臨床應(yīng)用中未見不良反應(yīng),是治療氣血兩虛兼血瘀型產(chǎn)后腹痛的一種...[詳細]
目的觀察補血益母顆粒治療功血的療效及副作用。方法 本研究將來自臨床的86例...[詳細]
意見反饋 關(guān)于我們 隱私保護 版權(quán)聲明 友情鏈接 聯(lián)系我們
Copyright 2002-2024 Iiyi.Com All Rights Reserved