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    大量臨床研究證據(jù)表明，大劑量他汀強(qiáng)化降脂或以他汀為基礎(chǔ)聯(lián)合藥物調(diào)脂治療可使心血管高危人群獲得更多益處。然而，如何處理降脂過程中可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)更顯重要。他汀相關(guān)性肌病是他汀類藥物主要的副作用，直接影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，他汀相關(guān)性肌病發(fā)病機(jī)理及防止策略成為當(dāng)前探討的焦點(diǎn)。

    一、他汀相關(guān)性肌病及發(fā)生率

    各類文獻(xiàn)中，關(guān)于他汀相關(guān)性肌病的定義并無統(tǒng)一描述。通常泛指應(yīng)用他汀后發(fā)生的肌肉組織疾病，一般分為：肌痛，表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高；肌炎，有肌肉癥狀，同時(shí)伴有CK 輕中度增高；橫紋肌溶解，有肌肉癥狀并伴隨CK顯著升高（超過正常值上限（ULN）的10倍以上），其特征為常有褐色尿及肌紅蛋白尿，甚至引發(fā)急性腎功能衰竭，為肌病最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。

    在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生率大概為1.5%-5%。然而，臨床研究入選研究對(duì)象時(shí)，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，故實(shí)際人群中的發(fā)生率可能更高。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，他汀引起肌痛的發(fā)生率（通常為5%）在安慰劑組與藥物治療組之間無顯著差別。接受他汀治療的患者出現(xiàn)肌炎及嚴(yán)重的橫紋肌溶解是罕見的，且往往發(fā)生于合并多種疾病和/或聯(lián)合使用多種藥物的患者。

    2005年發(fā)表的7924例法國(guó)臨床病例使用高劑量他汀治療后出現(xiàn)肌肉癥狀及肌病危險(xiǎn)因素的觀察研究（PRIMO研究），分析了他汀相關(guān)性肌病患者中各類他汀的使用比例，其結(jié)果提示不同類他汀誘發(fā)肌肉癥狀的發(fā)生率可能存在差別，其中辛伐他汀最高（18.2%），氟伐他汀最低（5.1%）。FDA審閱了不良事件報(bào)告系統(tǒng)中所有關(guān)于致死性橫紋肌溶解的病例后認(rèn)為，除西立伐他汀致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率明顯高于其他他汀外，洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率雖略有不同，但均很少見且無重要的臨床差異。

    二、他汀性肌病的發(fā)病機(jī)制

    由于他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生率很低，因而限制了對(duì)其機(jī)制的探討，確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。作為三羥基三甲基輔酶A（HMG CoA）還原酶抑制劑，他汀減少膽固醇合成的同時(shí)也阻礙了多種經(jīng)共同途徑的中間產(chǎn)物的生成。由此，提出了數(shù)個(gè)假說以試圖闡述他汀誘發(fā)肌肉損害的可能機(jī)制。

    （一）膽固醇缺乏論
    細(xì)胞膜中的膽固醇是維持細(xì)胞通透性和流動(dòng)性的重要因素。他汀類抑制膽固醇合成，使血漿和細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低，細(xì)胞膜膽固醇含量則相應(yīng)減少，從而降低了肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和通透性。加之，細(xì)胞膜脂質(zhì)成分的改變可進(jìn)一步影響細(xì)胞膜離子通道的功能，使肌細(xì)胞受損。然而，以鯊烯合成酶抑制劑來抑制膽固醇的合成并未誘發(fā)肌病，且關(guān)于其他類降脂藥（如貝特類）的實(shí)驗(yàn)研究表明這些藥并非經(jīng)由降低細(xì)胞膜膽固醇含量引發(fā)肌病，故這一假說難以成立。

    （二）輔酶Q10缺乏
    輔酶Q10在線粒體能量合成及維持肌肉活動(dòng)所需能量中具有重要作用。輔酶Q10參加線粒體氧化磷酸化中的電子轉(zhuǎn)運(yùn)，提供高能磷酸鍵合成ATP，釋放出能量。除此之外，輔酶Q10還可清除氧自由基，減輕氧化應(yīng)力，穩(wěn)定細(xì)胞膜。他汀抑制HMG CoA還原酶降低膽固醇生物合成的同時(shí)也阻斷了其下游甲羥戊酸的生成，輔酶Q10水平隨其合成必須中間產(chǎn)物甲羥戊酸的減少相應(yīng)降低。另外，血漿中輔酶Q10主要經(jīng)由LDL顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)，他汀降低血漿LDL-C水平使輔酶Q10繼發(fā)減少，繼而線粒體呼吸功能障礙，肌細(xì)胞能量生成受阻。

    （三）介導(dǎo)細(xì)胞凋亡
    他汀抑制甲烴戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類（如焦磷酸法尼酯（FPP）和牻牛兒基龍牻牛兒二磷酸化合物（GGPP））的生物合成。異戊烯類是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中多種蛋白如小GTP結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾的重要固定物。小GTP結(jié)合蛋白如Rho、Rac、Rab、Rap在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、減少細(xì)胞凋亡、維持蛋白和脂質(zhì)流動(dòng)多方面起重要作用。他汀治療使中間產(chǎn)物減少，影響小GTP 結(jié)合蛋白激活，從而增加肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)。新近研究表明，使用他汀后還可致多種基因表達(dá)異常，尤其能上調(diào)促凋亡基因（Cflar）、下調(diào)凋亡抑制基因（Birc4）并增加基因（在骨骼肌萎縮過程中起關(guān)鍵作用）表達(dá)，遂由此角度解釋他汀誘導(dǎo)肌病的可能機(jī)制。

    （四）硒蛋白減少
    硒蛋白是肌肉組織的正常成分，有利于肌組織形成與再生。他汀相關(guān)性肌病所表現(xiàn)的臨床癥狀、升高的CK水平及肌肉組織活檢特點(diǎn)與硒蛋白缺乏所致的肌肉損害相似，故有人認(rèn)為他汀能抑制異戊烯焦磷酸合成而影響硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，從而使硒蛋白合成減少誘發(fā)肌病。

    （五）其他可能機(jī)制
    他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)?；蚨鄳B(tài)性產(chǎn)生個(gè)體差異，編碼細(xì)胞色素P450酶系、腸P -糖蛋白、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽的基因因其多態(tài)性存在，能直接影響不同個(gè)體他汀的分解代謝效率，致使用他汀后肌病的發(fā)生率不同；此外，少數(shù)相關(guān)基因突變也可導(dǎo)致肌病的易感性增加。

    三、他汀性肌病的危險(xiǎn)因素

    為預(yù)防他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生，臨床醫(yī)師在開具處方時(shí)應(yīng)十分注意患者是否有誘發(fā)肌病的危險(xiǎn)因素：
    ①高齡（尤其大于80 歲）患者，女性多見；
    ②體型瘦小、虛弱者；
    ③多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見）；
    ④多種藥物合用；
    ⑤特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)；
    ⑥合用特殊藥物或飲食（如酗酒）。市場(chǎng)上現(xiàn)有的他汀中除普伐他汀經(jīng)腎臟代謝外，余種他汀均經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P-450（CYP）酶系代謝：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀經(jīng)CYP3A4代謝，氟伐他汀和瑞舒伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝。可見，是他汀代謝的主要途徑。能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提高他汀的血藥濃度，加大肌損傷可能。這些藥物主要包括奈法唑酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、HIV蛋白酶抑制劑等及大量葡萄柚汁（＞1.14L/d）。聯(lián)合藥物治療符合目前強(qiáng)調(diào)全面調(diào)脂的治療趨勢(shì)。貝特類（尤其是吉非貝齊）能抑制他汀葡萄醛酸化而影響他汀的清除，合用有增加肌病風(fēng)險(xiǎn)的可能；
    ⑦他汀的治療劑量：臨床研究和薈萃分析結(jié)果顯示，強(qiáng)化他汀治療較小劑量他汀治療導(dǎo)致CK大幅升高（大于10倍ULN）的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；
    ⑧特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往降脂治療有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等。

    四、他汀性肌病的的臨床表現(xiàn)

    PRIMO 研究觀察到的他汀相關(guān)肌病患者中25%有全身性肌痛，局部肌痛則主要位于大腿、小腿（或兩者皆有）。肌痛呈間斷性無力、僵硬、痙攣或緊束感，可伴肌腱或關(guān)節(jié)疼痛，部分患者須減少日?；顒?dòng)量，少數(shù)患者須臥床休息。上述癥狀的發(fā)生與他汀治療的時(shí)程無固定關(guān)系，通?？捎蓮?qiáng)體力勞動(dòng)誘發(fā)，可伴或不伴CK 水平升高。罕見的橫紋肌溶解患者可有BUN、Cr 水平驟然升高等急性腎功能衰竭表現(xiàn)。

    五、他汀性肌病的臨床監(jiān)測(cè)

    美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)**心肺血液研究所（ACC/AHA/NHLBI）2002年公布的他汀使用及其安全性的臨床建議和2006年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)（NLA）制定的相關(guān)指南對(duì)指導(dǎo)他汀治療中副作用監(jiān)測(cè)及治療方案的調(diào)整有重要意義。概述其中要點(diǎn)如下：
    ①接受他汀治療的患者治療前可檢測(cè)血漿CK基礎(chǔ)值，因?yàn)闊o癥狀的CK升高是常見的（盡管NLA認(rèn)為僅肌病易感人群須明確CK基礎(chǔ)值）；
    ②使用他汀降脂治療的無肌肉癥狀患者無須常規(guī)監(jiān)測(cè)CK水平。若患者出現(xiàn)可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測(cè)CK值并與治療前基礎(chǔ)水平比較，同時(shí)尋找可能引起肌肉癥狀的其他原因。鑒于甲狀腺功能減退能引起肌病及CK升高，ACC/AHA/NHLBI還建議有肌肉癥狀的患者檢測(cè)CK水平同時(shí)測(cè)量促甲狀腺素水平；
    ③一旦治療中出現(xiàn)不能耐受的肌肉觸痛、壓痛、疼痛或CK升至10倍ULN以上（或大于10 000 IU/L）時(shí)，應(yīng)立即停用他汀治療；
    ④當(dāng)患者有肌肉癥狀，伴血漿CK水平不升高或輕中度升高（CK升至3-10倍ULN）時(shí)，建議每周監(jiān)測(cè)患者血漿CK水平及隨訪癥狀變化，直至排除了藥物作用或癥狀惡化至須立即停藥的狀態(tài)；
    ⑤CK升高的無癥狀患者，若他汀治療前、治療中或治療后檢測(cè)到CK有輕到中度升高（3-10倍ULN），應(yīng)嚴(yán)密觀察，密切監(jiān)測(cè)CK變化，他汀治療仍可繼續(xù)；若檢測(cè)到無癥狀患者CK高于10倍ULN，盡管NLA不以CK值高低或是否發(fā)生橫紋肌溶解為停藥標(biāo)準(zhǔn)，但ACC/AHA/NHLBI建議應(yīng)慎重考慮，予以停藥。停藥后隨訪，直至CK恢復(fù)正常，再選用一種他汀，從小劑量開始治療。

    六、他汀性肌病的臨床處理

    若根據(jù)臨床情況醫(yī)師需調(diào)整他汀治療方案以防止他汀相關(guān)性肌病，有以下方法可供選擇：
    ①改用他汀種類：對(duì)肌病易感或停用后再次接受他汀治療的患者，盡量選用誘發(fā)肌病可能性相對(duì)較小的他汀。PRIMO 研究結(jié)果顯示，氟伐他汀治療后相關(guān)肌肉癥狀發(fā)生率低，且無致死性橫紋肌溶解的病例。瑞舒伐他汀作用效力強(qiáng)，較小劑量即可產(chǎn)生較強(qiáng)的降脂功效，加之經(jīng)CYP2C9 途徑代謝，藥物間相互作用少，理論上更適合于接受多種藥物治療的患者；
    ②調(diào)整藥物劑量：大劑量他汀強(qiáng)化降脂治療過程中若出現(xiàn)相關(guān)肌病，可適當(dāng)減少他汀用量并嚴(yán)密觀察臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化；
    ③間斷給藥：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀血漿半衰期相對(duì)較長(zhǎng)（15-20h），為他汀間斷用藥治療提供可能。有實(shí)驗(yàn)觀測(cè)了高膽固醇血癥患者每日或隔日以10mg阿托伐他汀治療后血脂變化及肌病發(fā)生情況，結(jié)果顯示兩種治療方案使LDL-C 降低幅度相當(dāng)，且均未觀察到相關(guān)性肌病的發(fā)生。對(duì)既往他汀治療不耐受患者予以瑞舒伐他汀5/10mg 隔日給藥平均治療4.6 個(gè)月，可使LDL-C下降34.5%，且80%患者未再發(fā)肌?。患词姑恐苤挥枰詢纱?mg瑞舒伐他汀治療，同樣能幫助LDL-C 降低13.2%。但間斷給藥對(duì)心血管危險(xiǎn)的降低作用是否也具較高效力尚無確切考證；
    ④藥物聯(lián)合治療：在他汀的基礎(chǔ)上加用其他調(diào)脂藥（如依折麥布、緩釋型煙酸等）不僅能達(dá)到全面調(diào)脂的目標(biāo)，還能減少單獨(dú)他汀治療的藥物用量，減少相關(guān)肌病的發(fā)生；
    ⑤補(bǔ)充輔酶Q10治療：有研究證實(shí)補(bǔ)充輔酶Q10治療后，他汀相關(guān)性肌病的癥狀明顯改善，但由于目前該方面研究不多，加用輔酶Q10治療他汀相關(guān)性肌病仍待考證。

    七、他汀治療安全性評(píng)價(jià)

    他汀治療在降低高危患者主要的冠脈事件、冠脈血管重建和中風(fēng)的發(fā)生率方面發(fā)揮了舉足輕重的作用。然而，這種作用尚未得到充分發(fā)揮，因?yàn)樵S多高?；颊卟⑽唇邮芩≈委煛ＥR床上正在使用的他汀類藥療效確切，且對(duì)大多數(shù)患者是安全的。雖然，他汀相關(guān)性肌病是導(dǎo)致臨床上接受他汀治療患者依從性差甚至停用他汀的重要原因，但其總發(fā)生率是非常低的，上市后負(fù)性事件的報(bào)告與正在安全地接受他汀治療患者的數(shù)目相比也是十分有限的。正因?yàn)橛写罅康幕颊哒诨驕?zhǔn)備接受他汀治療，即使發(fā)病率很低，臨床醫(yī)師仍不可忽視對(duì)他汀相關(guān)性肌病的防止。雖然目前尚無確切預(yù)測(cè)肌病發(fā)生的指標(biāo)，但若能對(duì)患者有選擇地、合理地、謹(jǐn)慎地運(yùn)用他汀治療，將會(huì)大大減少發(fā)生嚴(yán)重臨床肌病的可能。（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科 吳陳璐）

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