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    細(xì)菌對(duì)一種或多種抗生素產(chǎn)生耐藥，是世界范圍內(nèi)一個(gè)重要且日益嚴(yán)重的臨床難題?？股啬退幀F(xiàn)象不僅限制了臨床醫(yī)師對(duì)某些治療藥物的應(yīng)用，而且會(huì)導(dǎo)致臨床治療失敗。因此所有的專業(yè)工作人員都應(yīng)該對(duì)耐藥細(xì)菌的多樣性、流行趨勢(shì)、微生物學(xué)特性和適宜的治療手段密切關(guān)注。

    本文回顧了抗生素耐藥問題不斷增加的現(xiàn)狀，明確了哪些患者可能存在被耐藥細(xì)菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)，總結(jié)出一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層流程，指導(dǎo)如何慎用抗生素，并且提出在什么情況下需要對(duì)那些確診或者疑似耐藥菌感染的患者使用碳青霉烯類藥物，如厄他培南。

    耐藥菌在全世界范圍內(nèi)不斷增加

    不同國(guó)家以及不同臨床機(jī)構(gòu)的大量流行病學(xué)研究顯示，耐藥菌的出現(xiàn)呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。Turner在近期的一篇綜述中談到，超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）主要產(chǎn)生于大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌以及奇異變形桿菌。由于青霉素和頭孢菌素都對(duì)ESBLs無(wú)效，因而ESBLs和臨床治療關(guān)系緊密。此外，產(chǎn)ESBL病原菌往往對(duì)其他類型的抗生素也耐藥，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類以及哌拉西林/三唑巴坦等。產(chǎn)ESBLs 的大腸桿菌和克雷白桿菌菌株對(duì)許多抗生素的敏感性都比較低，包括哌拉西林/三唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氨芐青霉素及慶大霉素等。事實(shí)上，如果把敏感性80%作為臨界點(diǎn)的話，只有碳青霉烯類抗生素對(duì)產(chǎn)ESBL菌的療效可靠。

    以上提示，抗生素治療的模式發(fā)生了深刻變化。應(yīng)該主要著眼于解決多重耐藥的問題，而非單藥耐藥。

    對(duì)革蘭陰性細(xì)菌的抗生素選擇對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的影響

    考慮到多重耐藥（MDR）的不斷增加，合理選擇抗菌治療對(duì)于避免出現(xiàn)治療失敗至關(guān)重要。Bochud等在近期的一篇綜述中指出，早期、合理應(yīng)用抗菌治療（定義為止少使用一種體外能有效抵抗病原菌的抗生素）能明顯改善革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性菌菌血癥、重度膿毒血癥和膿毒血癥性休克患者的轉(zhuǎn)歸。例如，對(duì)于患革蘭陰性菌菌血癥和膿毒血癥的患者，與接受不合理治療的患者相比，合理的抗生素治療能使整體病死率減半（49%對(duì)28%,P<0.001）。由于抗菌治療不合理導(dǎo)致的病死率甚至高出產(chǎn)ESBL菌血癥患者的病死率，后者約為30%~80%。

    哪些人具備革蘭陰性耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素

    為了幫助醫(yī)生區(qū)分?jǐn)y帶耐藥病原菌患者和無(wú)奈藥菌患者，可以回顧以下預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（prediction rules）。

    預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)1：與護(hù)理相關(guān)的革蘭陰性棒狀菌感染，往往是耐藥腸桿菌引發(fā)的，除非進(jìn)行過有創(chuàng)性操作，否則非發(fā)酵菌引發(fā)感染的可能性不大。使用氟喹諾酮與氟喹諾酮耐藥的發(fā)生關(guān)系密切。
    預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)2：在使用某種抗生素后發(fā)生感染，提示有可能對(duì)這種藥物產(chǎn)生耐藥，并且對(duì)所有聯(lián)合選擇藥物（co-selected agents）發(fā)生耐藥的可能性也有所增加。

    多重耐藥（MDR）的聯(lián)合選擇（co-selection）的含義是對(duì)青霉素、頭孢菌素類、氨基糖甙類、磺胺異 唑類或喹諾酮等存在耐藥。

    鑒于這些預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，通過評(píng)價(jià)患者和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)之間接觸的程度、早期抗生素治療史以及患者特點(diǎn)，建立了一個(gè)耐藥病原菌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分層體系（表1）。

    如果患者與醫(yī)療衛(wèi)生單位沒有接觸過，沒有近期抗生素治療史，而且患者較年輕幾乎無(wú)合并癥，就不必懷疑病原菌耐藥。如果患者曾經(jīng)與醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)（如近期住院、住護(hù)理機(jī)構(gòu)、透析）有過接觸但沒有接受過有創(chuàng)操作，或者患者近期有接受抗生素治療史，應(yīng)該考慮是否存在耐藥的腸桿菌（但不包括非發(fā)酵菌/非假單胞菌）。如果患者在醫(yī)院或ICU住了很長(zhǎng)時(shí)間（如>5天）和（或）在有創(chuàng)性操作后發(fā)生感染，或者患者患有特殊的合并癥以至感染假單胞菌的風(fēng)險(xiǎn)增大（如囊性纖維化、進(jìn)展期AIDS），應(yīng)該懷疑是否存在假單胞菌感染。

    多重耐藥和應(yīng)用碳青霉烯類的新時(shí)代

    由于MDR的發(fā)生不斷增加，大量使用碳青霉烯類的時(shí)代已經(jīng)來臨。MDR在革蘭陰性棒狀菌中很常見，多數(shù)產(chǎn)ESBL菌都是MDR。對(duì)于可疑產(chǎn)ESBL菌感染，碳青霉烯類是經(jīng)驗(yàn)治療最值得信賴的藥物，同時(shí)療效也優(yōu)于其他類型藥物。

    厄他培南有別于其他碳青霉烯類的藥理特性

    根據(jù)藥物的抗菌譜的不同，可以將碳青霉烯類分為三大類。
    ● 第1類（如厄他培南）有廣譜抗菌活性，抗菌譜覆蓋革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌，但對(duì)非發(fā)酵菌的革蘭陰性桿菌抗菌活性低
    ● 第2類（如亞胺培南、美羅培南）也為廣譜抗生素，并對(duì)銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌有抗菌活性
    ● 第3類（目前尚未上市）對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有抗菌活性。

    厄他培南（第1類碳青霉烯類）的藥理作用與其他碳青霉烯類完全不同，厄他培南的苯甲酸酯結(jié)構(gòu)改變了整個(gè)分子電荷。電荷的這一改變，使得厄他培南與血漿中的蛋白高度結(jié)合，從而減緩藥物的清除，使半衰期延長(zhǎng)，同時(shí)選擇性抗腸桿菌，而對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性需氧菌沒有活性。

    給藥間期，厄他培南對(duì)敏感菌的血漿藥物水平超過MIC90

    靜脈給藥后的血漿厄他培南水平和各種類型病原菌的MIC90進(jìn)行比較，有助于判斷整個(gè)給藥間期藥物的臨床抗菌譜。厄他培南對(duì)以下所有菌株的MIC90均≤1 μg/ml:腸桿菌、鏈球菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌以及厭氧菌。游離藥物濃度高出該抑菌水平長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)以上，同時(shí)在靜脈輸注厄他培南 1 g后至少24小時(shí)內(nèi)，平均血漿藥物濃度亦均高出該抑菌水平，這24小時(shí)也是推薦的整個(gè)給藥間期。

    這些數(shù)據(jù)也表明了厄他培南對(duì)亞胺培南耐藥的假單胞菌選擇壓力極小，原因是厄他培南并不覆蓋這類病原菌。近期的三項(xiàng)研究結(jié)果說明了這一點(diǎn)。

    厄他培南治療后獲得亞胺培南耐藥的假單胞菌非常罕見

    在使用廣譜抗生素治療的過程中，腸內(nèi)定植細(xì)菌往往可以通過以下方式產(chǎn)生耐藥：遺傳突變或誘變、外源性獲取、或者對(duì)于原本就已存在耐藥但無(wú)法檢測(cè)的病原菌，通過藥物選擇性壓力篩選出耐藥。耐藥菌定植的腸道成為傳播耐藥菌株的一個(gè)重要宿主。對(duì)患者腸道菌群培養(yǎng)物進(jìn)行抗生素的療效以及敏感性檢測(cè)，可以早期發(fā)現(xiàn)耐藥菌株。

    OASIS-1、 OASIS-2、 及 STITCH是三項(xiàng)國(guó)際性、前瞻性、比較性臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了三種不同抗生素在治療結(jié)束后對(duì)腸道菌群敏感性的影響，這三種抗生素都是治療腹腔內(nèi)感染的常用藥?；颊弑浑S機(jī)分組，接受厄他培南或哌拉西林/三唑巴坦治療（OASIS-1及STITCH）或是頭孢曲松加甲硝唑治療（OASIS-2）。

    在研究基線和研究結(jié)束后，分別取直腸拭子測(cè)定銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南或哌拉西林/三唑巴坦的耐藥率、腸桿菌對(duì)被檢藥物的耐藥率以及對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的屎腸球菌和糞腸球菌的耐藥率。

    基線攜帶耐亞胺培南的假單胞菌的患者百分比為0,經(jīng)厄他培南、哌拉西林/三唑巴坦或頭孢曲松加甲硝唑治療后，這一患者比例在每組中都輕微升高（<2%）。同時(shí)，OASIS-1和OASIS-2的數(shù)據(jù)提示，用厄他培南治療不會(huì)選擇出哌拉西林/三唑巴坦耐藥株或頭孢曲松耐藥株。

    總 結(jié)

    革蘭陰性桿菌對(duì)住院患者常用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥，而且往往涉及多重耐藥，這就要求對(duì)患者做到治療個(gè)體化。我們需要建立一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層流程，通過評(píng)估患者和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)接觸的程度、早期抗生素治療史以及患者特點(diǎn)等，以指導(dǎo)合理應(yīng)用抗生素。

    碳青霉烯類是一類重要的治療多重耐藥革蘭陰性桿菌的藥物，對(duì)不懷疑有多重耐藥菌感染的患者要慎用。厄他培南適用于治療確診或疑似超廣譜頭孢菌素類藥物耐藥的腸桿菌感染，但不用于非發(fā)酵菌感染患者。厄他培南還適用于目標(biāo)治療，以治療產(chǎn)ESBL菌感染為主。亞胺培南和美羅培南則適用于確診或疑似假單胞菌感染和不動(dòng)桿菌感染患者的治療。