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    糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的幾率較高，值得慶幸的是，抗心衰藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，β 受體阻滯劑和利尿劑在患有糖尿病的心衰患者中作用相似。但是心衰患者的血糖控制強(qiáng)度與水平卻有待探究。

    胰島素可增加鈉潴留，而噻唑烷二酮類(lèi)藥物增加心衰風(fēng)險(xiǎn)。新型降糖藥二基肽酶激肽 IV 抑制劑（DDP4）可能會(huì)增加合并心衰患者的住院率。來(lái)自多倫多大學(xué)圣米高醫(yī)院的內(nèi)分泌科的 Richard E Gilbert 探討了不同降糖藥與心衰之間的關(guān)系。全文發(fā)布于 THE LANCET 雜志上。

    背景

    盡管心衰的發(fā)病率、死亡率較高，但其常常被視為糖尿病的并發(fā)癥之一，長(zhǎng)久以來(lái)主要關(guān)注降糖藥的降糖效率而不是其對(duì)于遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響，使得降糖藥對(duì)于心衰的長(zhǎng)期關(guān)系探究甚少。

    病理生理

    糖尿病合并心衰是多因素的，但主要是心臟毒性。可引起冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、糖尿病心肌病和細(xì)胞外液增加。糖尿病患者早期發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化常為多支血管末梢病變。且缺血發(fā)生后側(cè)枝循環(huán)代償生成較少?？赡苁且?yàn)檠苌仙梢蜃由蓽p少或者應(yīng)答受損。除此之外糖尿病患者增加心肌梗塞后心衰的發(fā)生率。

    心衰的另一個(gè)危險(xiǎn)因素是高血壓，而在糖尿病合并高血壓患者中，心衰發(fā)生率明顯增加。除此之外還可能合并糖尿病性心臟病，雖然極少單獨(dú)發(fā)生，多數(shù)合并冠脈粥樣硬化以及高血壓性心臟病 。另外，糖尿病患者常常發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞外液增加，拮抗心房鈉尿肽，增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    血糖控制

    研究觀察血糖控制可作為心衰的一級(jí)預(yù)防，同時(shí)在 UKPDS 研究中發(fā)現(xiàn)，血糖控制與心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，糖化血紅蛋白（HbA1C）約下降 1%，可減少 16% 的心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    盡管有研究認(rèn)為高強(qiáng)度的血糖控制能減少心衰的發(fā)生， ACCORD、ADVANCE、VADT 研究中均發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度降糖治療明顯減少糖尿病患者的心肌梗塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而令人驚訝的是，在糖尿病合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者中，高強(qiáng)度治療并未能減少心衰患者的住院率。甚至有些研究提出糖尿病患者的 HbA1C＜ 7%, 心衰的預(yù)后不良。

    血糖控制與心衰預(yù)后一直是降糖治療的主要問(wèn)題。英國(guó)的一項(xiàng)研究指出任何一種降糖藥物在短期內(nèi)（1 年）均有可能增加心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管可能因?yàn)樾乃グl(fā)生高危患者中多采取藥物干預(yù)，但在高危患者中降糖本身也會(huì)加劇心衰的發(fā)作。降糖治療可能在短期內(nèi)增加心衰發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

    似乎降糖會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生不良反應(yīng)。低血糖會(huì)激活交感神經(jīng)興奮，心律加快，如若持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率多，可能產(chǎn)生血栓、致心律失常、左室重構(gòu)。

    降糖藥

    噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）

    1999 年 FDA 批準(zhǔn)噻唑烷二酮、吡格列酮、羅格列酮的上市，這些藥均會(huì)增加水鈉潴留，使得心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。在關(guān)于這些藥物的安全性研究中，均未納入 NYHA Ⅲ 和 NYHA Ⅳ 的心衰患者，且 NYHAⅠ和 NYHA Ⅱ 的患者在研究中的比例并不清楚。研究均發(fā)現(xiàn)羅格列酮的使用增加患者的心衰發(fā)生率。但是這個(gè)藥物一直在心衰患者中長(zhǎng)期使用。

    針對(duì)這個(gè)情況，2003 年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)和糖尿病協(xié)會(huì)就噻唑烷二酮類(lèi)藥物和心力衰竭、水鈉潴留發(fā)表了共識(shí)，有趣的是這并不影響噻唑烷二酮類(lèi)藥物在糖尿病患者中的使用。

    水腫

    噻唑烷二酮導(dǎo)致的水腫可能是與 PPAR-R 的激活相關(guān)，使得**管處的鈉通道（ENaC）活性增加和近端小管的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和 Na-H 交換體 3（NHE3）增加。除此之外，TZDs 可減少血管阻力，增加外周血容量毛細(xì)血管滲透壓增加，且隨著重力效應(yīng)，多見(jiàn)于下肢水腫。同時(shí)血漿中增加血管通透性的因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）濃度增加，促進(jìn)水腫的發(fā)生。

    有人猜想 TZDs 可并發(fā)心衰并不是其使用禁忌癥，因?yàn)?TZDs 引起水鈉潴留，而不是心室功能異常，可能對(duì)于此類(lèi)患者預(yù)后更好。但這個(gè)假設(shè)并未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。盡管在 meta 分析中認(rèn)為使用羅格列酮的糖尿病患者并發(fā)心衰的可能性較使用吡格列酮的患者高，但是并沒(méi)有一項(xiàng)研究是直接將這兩個(gè)藥物進(jìn)行比較。

    DDP4 抑制劑

    在 SVORI-TIMI 53 研究中，對(duì)比了在既往心血管疾病史和高危心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者 DDP4 抑制劑沙格列汀和安慰劑的使用。研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀組中的心衰患者住院率較安慰組高。心衰患者住院的高危因素有：既往心衰病史；NT-proBNP 的升高；以及腎小球?yàn)V過(guò)率的下降（＜60 ml/min）。除此之外研究中分析了患者 6 個(gè)月與 12 個(gè)月時(shí)的心衰住院率，在這兩個(gè)時(shí)間均發(fā)現(xiàn)沙格列汀組的住院率明顯高于安慰劑組。而在 6 個(gè)月至 12 個(gè)月和 12 個(gè)月以后這個(gè)兩個(gè)期間兩組之間的住院率沒(méi)有明顯差別。據(jù)統(tǒng)計(jì)，沙格列汀使用約 10-11 月后其心衰住院率無(wú)明顯差別。

    EXAMINE 研究中對(duì)比了急性冠脈綜合征的糖尿病患者中阿格列汀與安慰劑的使用，兩者在一級(jí)終點(diǎn)事件（心血管死亡事件、非致命心肌梗死、中風(fēng)）無(wú)明顯差異。同樣的在心衰住院率之間兩者也沒(méi)有差異。（P = 0.220）

    VIVIDD 研究中納入有癥狀的左室收縮功能不全（EF 值＜35%）和需降糖治療的糖尿病患者，研究中將心功能變差作為終點(diǎn)事件，對(duì)比了維達(dá)列汀與安慰的使用，發(fā)現(xiàn)兩者之間無(wú)明顯差異。研究中隨訪了 52 周，在這個(gè)過(guò)程中雖然兩組之間 EF 值較基線無(wú)明顯改變，且血漿 BNP 均下降，但是維達(dá)列汀組的舒張末期和收縮末期血容量均增加。

    Weir 對(duì)比了沙格列汀與其他降糖藥之間心衰住院率的差別，發(fā)現(xiàn)前者相對(duì)增加，然而沙格列汀并不會(huì)增加研究總體的住院率及死亡率。

    DDP 4 與心衰

    DDP-4 與心衰的關(guān)系至今仍未明確，可能解釋如下。雖說(shuō) SAVOR 與 EXAMINE 研究均為大型隨機(jī)臨床研究，基線資料基本平衡，但也存在少數(shù)不平衡的因素，使得 DDP-4 組的心衰住院率增加。如患者之間的左室功能?chē)?yán)重程度不一，服用的藥物不同。

    在 SAVOR 與 EXAMINE 研究中 DDP-4 抑制劑組中患者低血糖的發(fā)生率較安慰劑組高，且低血糖**交感神經(jīng)興奮和腎素血管緊張素系統(tǒng)，加重心衰的癥狀。而且在 SAVOR 研究中發(fā)現(xiàn) DDP-4 抑制劑聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物的使用使得患者的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。但這個(gè)亞組中整體的住院風(fēng)險(xiǎn)無(wú)并不增加。同樣的在 EXAMINE 研究中也發(fā)現(xiàn)阿格列汀組與安慰劑組整體住院風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。

    Marney 指出在患有代謝綜合征的患者中西他列汀聯(lián)用大劑量的依那普利并未能起到降壓作用。反而升高血壓作用明顯，同時(shí)心律加快，血漿中去甲腎上腺素濃度上升，類(lèi)似與極量依那普利的效益?？赡苁?DDP-4 抑制劑改變 P 物質(zhì)與神經(jīng)肽 Y 失活降解，導(dǎo)致血管收縮。

    同樣的 Jackson 指出在腎臟灌注模型中，西他列汀能增加神經(jīng)肽 Y 介導(dǎo)的血管緊張素收縮血管作用，如若聯(lián)合西他列汀與 神經(jīng)肽 Y 抑制劑，該效應(yīng)可被抵消。

    既往研究中發(fā)現(xiàn) DDP4 抑制劑的使用會(huì)增加糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，但是在最新的兩項(xiàng)臨床隨機(jī)研究 TECOS 和 CARMELINA 中均觀察到 DDP4 抑制劑不會(huì)增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

    GLP-1 和心衰

    一些小型研究中發(fā)現(xiàn)在合并有缺血性心肌病的糖尿病患者中 GLP-1 的使用是安全的，但對(duì)于左室收縮功能的提高無(wú)明顯作用。在一項(xiàng)納入 NYHA Ⅲ 級(jí)和 NYHA Ⅳ 的糖尿病患者中，觀察到患者的左室射血分?jǐn)?shù)、6 分鐘步行試驗(yàn)有明顯的提高， 同時(shí) BNP 下降。但是 Halbirk 對(duì) NYHA Ⅱ和 NYHA Ⅲ 級(jí)的非糖尿病患者中使用 GLP-1，并在 48 h 內(nèi)觀察，并沒(méi)有觀察到左室射血分?jǐn)?shù)、6 分鐘步行試驗(yàn)改善和 BNP 的下降。

    胰島素

    胰島素與心衰之間的關(guān)系十分復(fù)雜，不僅僅是因?yàn)橐葝u素與腎臟鈉吸收相關(guān)，同時(shí)胰島素的使用人群主要是 2 型糖尿病后期、＞60 歲的患者，這類(lèi)人群發(fā)生心衰的機(jī)率也較高。

    早在 1928 年就報(bào)導(dǎo)了水腫是糖尿病患者應(yīng)用胰島素治療時(shí)引起的并發(fā)癥之一，且在 1 型糖尿病患者、血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者以及營(yíng)養(yǎng)不良患者更加明顯。減少胰島素劑量、限制鈉鹽入量、甚至利尿劑和**的使用，水腫能自限性吸收。但是在有些患者中可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。且胰島素所致的水腫不僅僅會(huì)增加患者體重同時(shí)加劇心衰發(fā)作。

    而在 40 年前發(fā)現(xiàn)胰島素抑制尿鈉排泄的作用。在一項(xiàng)給予非糖尿病患者輸注胰島素同時(shí)維持正常血糖的研究中發(fā)現(xiàn)患者的尿鈉排泄減少 50%。但血壓、腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)明顯改變。

    胰島素聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)藥物能增加患者發(fā)生外周水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，較單獨(dú)使用胰島素或者噻唑烷二酮均高。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)在一些低心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者中，使用胰島素使患者的預(yù)后仍舊較差。 UKPDS 研究中指出無(wú)論是標(biāo)準(zhǔn)降糖治療或者是強(qiáng)化降糖治療，患者的心衰發(fā)生率無(wú)明顯差別，無(wú)論患者是使用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素或者是二甲雙胍。

    同樣的在 BARI-2D 研究中也對(duì)比了胰島素治療方案（胰島素 + 磺脲類(lèi)）和胰島素增敏劑（二甲雙胍 + 噻唑烷二酮）的效果，研究觀察到兩者之間的心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦無(wú)明顯差異。由于噻唑烷二酮與心衰之間的關(guān)系，這個(gè)研究結(jié)果不經(jīng)讓人懷疑二甲雙胍可能是心臟的保護(hù)因素，或者胰島素、磺脲類(lèi)增加心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    磺脲類(lèi)降糖藥

    磺脲類(lèi)藥物雖能增加胰島素血濃度，但是其并不會(huì)出現(xiàn)水鈉潴留和水腫的副作用，二代磺脲類(lèi)藥物并不會(huì)產(chǎn)生抗利尿激素分泌異常綜合征。然而這些藥可能增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)研究中對(duì)比了磺脲類(lèi)與二甲雙胍的心衰住院率，發(fā)現(xiàn)前者的心衰發(fā)生率較后者稍微增加，但是研究中磺脲類(lèi)組中的患者既往有缺血性事件病史較多且服用 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑較少，在調(diào)整這些因素后發(fā)現(xiàn)兩者之間并無(wú)明顯差異。

    而在一項(xiàng)對(duì)比了 2 型糖尿病患者的二甲雙胍、噻唑烷二酮和磺脲類(lèi)藥物使用的心衰發(fā)生率的研究中，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組較磺脲類(lèi)組的心衰發(fā)生率低，但是磺脲類(lèi)和噻唑烷二酮之間無(wú)明顯差異。

    二甲雙胍

    早在 2007 年 FDA 指出糖尿病合并心衰并不是二甲雙胍使用的決定禁忌癥。而事實(shí)上，在一項(xiàng)納入 34000 患者的系統(tǒng)綜述中指處糖尿病合并心衰的患者應(yīng)使用二甲雙胍。

    α- 葡萄糖苷酶抑制劑

    在日本和中國(guó)等以米飯為主食的國(guó)家中廣泛運(yùn)用 α- 萄糖苷酶抑制劑，但在歐洲和北美這些國(guó)家反而很少用。有研究對(duì)比了二甲雙胍和阿卡波糖在糖尿病患者中的使用，發(fā)現(xiàn)兩者均能降低 HbA1C 且副作用較少。同時(shí)也有相關(guān)研究提出阿卡波糖能減少心肌梗死和心衰的發(fā)生率。

    2 型鈉離子依賴(lài)型葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 （SGLT2） 抑制劑

    SGLT2 抑制劑通過(guò)抑制表達(dá)于腎臟近曲小管的 SGLT2，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄。SGLT2 抑制劑能減少容量負(fù)荷，對(duì)心衰患者是有益的。也有探究報(bào)導(dǎo) SGLT2 抑制劑 - 達(dá)格列凈能減少糖尿病患者的心衰發(fā)生率。

    總結(jié)

    目前對(duì)于降糖藥物的心血管風(fēng)險(xiǎn)仍有待探究。故 FDA 指出在臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，將大型不良心血管事件（心臟死亡、非致命性心梗、非致命性中風(fēng) ） 伴有或不伴有不穩(wěn)定心絞痛作為終止臨床實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)事件。無(wú)可厚非，現(xiàn)仍需強(qiáng)有力的證據(jù)來(lái)證明降糖藥與心衰的發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系。