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    目前許多研究致力于阿爾茨海默病（AD）治療藥物的開發(fā)，但由于缺乏療效或安全性問題上尚沒有研發(fā)成功的藥物。目前阿爾茨海默病藥物研究方法的一個(gè)可能的缺點(diǎn)是研究主要依靠轉(zhuǎn)化細(xì)胞系和動(dòng)物模型，這兩者會(huì)很大程度上過表達(dá)野生型和突變的蛋白。迄今為止藥物開發(fā)的失敗在一定程度上可能是由于這些方法的局限性引起的，不能準(zhǔn)確地揭示藥物在未經(jīng)過治療的人體神經(jīng)細(xì)胞中的作用。

    因此，來自美國加州大學(xué)的學(xué)者Shauna H. Yuan等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，旨在明確γ分泌酶抑制劑以及γ分泌酶調(diào)節(jié)劑（GSM）對(duì)人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的純化神經(jīng)元的作用，這些神經(jīng)元來自攜帶3種不同的早老素1蛋白（PS1）突變（A246E, H163R, and M146L）的患者以及沒有任何過表達(dá)的無癡呆對(duì)照者。

    研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)來源于人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)經(jīng)過GSM處理后呈現(xiàn)一種獨(dú)特的生物標(biāo)志物信息，將會(huì)更加準(zhǔn)確反應(yīng)藥物在人類患者中治療反應(yīng)，這或?qū)锳D藥物開發(fā)提供新的啟示。該研究結(jié)果發(fā)表于近期的JAMA Neurology雜志中。

    該研究從加州大學(xué)阿爾茨海默病研究中心志愿者中獲取成人皮膚活檢標(biāo)本。采用γ分泌酶抑制劑或GSM處理培養(yǎng)的細(xì)胞。比較藥物處理的細(xì)胞和安慰劑處理的細(xì)胞中β淀粉樣蛋白（Aβ）總量以及Aβ38,40,42的含量。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)Aβ水平進(jìn)行檢測。

    正如預(yù)測的那樣，與非癡呆對(duì)照者相比，基線突變PS1的神經(jīng)元中Aβ42:Aβ40比率增高 （P < . 05）。采用一種強(qiáng)效非甾體抗炎藥物如GSM處理后顯示一種新的生物標(biāo)志物信號(hào)，與既往研究過所有細(xì)胞類型和動(dòng)物中均不同。在突變和對(duì)照組神經(jīng)元中這種新的信號(hào)都相同，包括Aβ42,Aβ40,Aβ38,Aβ42:Aβ40比率降低，Aβ總水平?jīng)]有變化。

    這種生物標(biāo)志物的差異可能是由于轉(zhuǎn)化細(xì)胞模型中淀粉樣前體蛋白過表達(dá)所致。該研究結(jié)果表明，這樣的模型中生物標(biāo)志物的信息是有誤導(dǎo)性的，來源于人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的神經(jīng)元細(xì)胞展現(xiàn)了一種獨(dú)特的信息，將會(huì)更加準(zhǔn)確反應(yīng)藥物在人類患者中治療反應(yīng)以及在GSM治療中腦脊液生物標(biāo)志物的改變。