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    要點提示：   

   ☆ 抗精神病藥僅僅是Ｄ２受體阻斷嗎？

   ☆ 抗精神病藥聯(lián)合抗膽堿能藥，是福是禍？

  ☆ Ｄ２受體“部分激動劑”究竟指的是什么？

    重視其他遞質(zhì)系統(tǒng)的作用

    精神病是一種特殊的精神狀態(tài)，以個體與現(xiàn)實脫節(jié)為特征。其病因可追溯到多種起源：軀體疾病，如甲狀腺毒癥；神經(jīng)性，如驚厥障礙；“純”精神性，如精神分裂癥。與現(xiàn)實脫節(jié)可反應(yīng)在患者對世界的感知（幻覺），以及對這些感知的反應(yīng)（異常信念，如妄想及偏執(zhí)）上。

    抗精神病藥用于緩解大部分精神病性障礙。最初認(rèn)為，此類藥物通過阻斷基底節(jié)紋狀體的多巴胺Ｄ２受體發(fā)揮藥理效應(yīng)；而當(dāng)前的研究顯示，精神分裂癥的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制更為復(fù)雜，涉及其他多種遞質(zhì)系統(tǒng)，如谷氨酸、５——ＨＴ及其他神經(jīng)肽（如神經(jīng)降壓素、膽囊收縮素及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素等）。

    盡管當(dāng)前有關(guān)精神分裂癥及精神病的知識愈發(fā)復(fù)雜，鑒于多巴胺仍是抗精神病藥所針對的主要系統(tǒng)，該系統(tǒng)仍然扮演著關(guān)鍵角色。縱然我們將抗精神病藥分為“經(jīng)典”和“非典型”兩大類，每種藥物均可能調(diào)節(jié)多巴胺之外的其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，進(jìn)而具有不同的藥理學(xué)特征。

    例如，氟**醇和氯丙嗪同屬經(jīng)典抗精神病藥，但根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗，后者可導(dǎo)致更為顯著的鎮(zhèn)靜、體重增加、便秘及視物模糊，這與氯丙嗪的組胺及膽堿能作用相關(guān)，而氟**醇則有所不同。事實上，很多當(dāng)前使用的經(jīng)典及非典型抗精神病藥的組胺及膽堿能作用并未得到充分的重視。然而，它們可能與實際臨床關(guān)系密切。

    抗精神病藥 ＋ 抗膽堿能藥 ＝ ？

    理論上講，抗精神病藥通過阻斷Ｄ２受體緩解某些類型的精神病，尤其是伏隔核的Ｄ２受體。對于氯丙嗪及喹硫平等抗精神病藥而言，除阻斷ＤＡ受體之外，它們還具有膽堿能（毒蕈堿）阻斷效應(yīng)，這一效應(yīng)可導(dǎo)致我們的很多病人出現(xiàn)種種治療期望之外的副作用，如便秘及視覺模糊。

    膽堿能阻斷的另一個并未被我們深入了解的副作用為認(rèn)知功能的惡化，包括維持及集中注意、工作記憶及喚起。精神分裂癥患者可能存在包括意志缺乏在內(nèi)的陰性癥狀，執(zhí)行功能同樣受損。正如其名，抗膽堿藥物阻斷膽堿在毒蕈堿型膽堿能受體的傳遞。這些藥物被用于減少抗精神病藥所導(dǎo)致的錐體外系反應(yīng)（ＥＰＳ）；然而，此類藥物的認(rèn)知副作用常常被忽視。

    當(dāng)使用苯扎托品等抗膽堿能藥物對抗ＥＰＳ時，我們的目的在于阻斷黑質(zhì)紋狀體處過度的乙酰膽堿傳遞，后者可最終導(dǎo)致運(yùn)動副作用；而膽堿能傳遞過強(qiáng)與抗精神病藥所致Ｄ２受體阻斷相關(guān)，因為ＤＡ可調(diào)節(jié)膽堿神經(jīng)元對乙酰膽堿的釋放。因此，苯扎托品可減少抗精神病藥所導(dǎo)致的ＥＰＳ。然而，當(dāng)我們使用苯扎托品時，該藥并不能選擇性地作用于紋狀體，而是廣泛阻斷腦內(nèi)存在毒蕈堿型受體處的膽堿能傳遞。

    上述內(nèi)容對我們的啟示是，我們或許可以使用抗膽堿能藥控制ＥＰＳ癥狀，這些藥物可能對患者的認(rèn)知功能有害，尤其是那些已然存在陰性癥狀的精神分裂癥患者。換言之，因為這些患者已經(jīng)由于精神分裂癥病程而導(dǎo)致認(rèn)知能力顯著受損，我們可能會通過無選擇性地使用抗膽堿能藥物使其雪上加霜。

    如果我們需要處方抗精神病藥，有一種思路是，我們可以給予患者那些已經(jīng)具有內(nèi)在抗膽堿能活性的藥物，如奧氮平或氯丙嗪。與其最后需要抗膽堿能藥物緩解ＥＰＳ，損害患者的認(rèn)知功能，不如先下手為強(qiáng)，隨后再將藥物降低至最低有效劑量，這樣或許要好很多，而盡可能保留患者的認(rèn)知功能則是更為理想的治療結(jié)局。

    真正了解“部分激動劑”

    第二代抗精神病藥物中，阿立哌唑是目前市面上唯一一種Ｄ２受體部分激動劑。顧名思義，所謂對ＤＡ受體的“部分激動”是相對于ＤＡ自身的“完全激動”而言。

    如果我們試圖使用抗精神病藥阻斷Ｄ２受體，如氟**醇，那么一種不“阻斷”反而“**”（即便是“部分”）Ｄ２受體的藥物如何能成為抗精神病藥呢？問題的關(guān)鍵在于，該藥究竟在大腦的哪個位置“部分激動”。根據(jù)精神分裂癥的“多巴胺假說”，伏隔核處于多巴胺能亢進(jìn)狀態(tài)，該處的ＤＡ阻斷是有益的，因此我們會使用氟**醇阻斷Ｄ２受體，防止ＤＡ與受體結(jié)合。

    對于阿立哌唑而言，其“部分激動”僅僅發(fā)生于根據(jù)假說并無多巴胺存在的假想情形之下；而在那些多巴胺水平過高的腦區(qū)，阿立哌唑仍會與ＤＡ競爭Ｄ２受**點。若阿立哌唑處于有效劑量范圍（治療精神分裂癥時，高劑量療效似乎更佳），與ＤＡ競爭受**點的藥物分子水平也較高。需要指出的是，當(dāng)阿立哌唑足以“戰(zhàn)勝”ＤＡ?xí)r，所產(chǎn)生的效應(yīng)為部分激動；而在ＤＡ相對過剩的狀況下，凈效應(yīng)為伏隔核內(nèi)ＤＡ傳遞的下降，而氟**醇在此處對Ｄ２受體的“完全阻斷”被認(rèn)為有助于精神分裂癥的治療。

    換言之，即便有較高水平的阿立哌唑，其激活作用仍是“部分”的。對于精神分裂癥而言，越“部分”意味著越好，因為這將沒有那么多ＤＡ制造治療“噪音”。這一說法可能過度簡化，但在概念上是可接受的。

    總體而言，阿立哌唑的上述機(jī)制可能導(dǎo)致該藥的副作用較小，因為我們并沒有完全阻斷Ｄ２受體，而僅僅是“下調(diào)”了伏隔核內(nèi)的ＤＡ信號；而在多巴胺能不足時，部分激活Ｄ２受體可能有益。人們假定，精神分裂癥陰性癥狀的部分原因即在于前額葉皮質(zhì)ＤＡ能傳導(dǎo)缺陷，這可能是該病基因之殤的一部分，而一種至少可以部分激活ＤＡ受體的藥物可能在“一窮二白”時起到很大的幫助。因此從理論上講，在精神分裂癥的治療中，阿立哌唑具有“激活”或促進(jìn)認(rèn)知的效應(yīng)。

    總結(jié)

    雖然Ｄ２受體阻斷仍是緩解精神病的主要靶點，但過多的阻斷可能導(dǎo)致副作用，如ＥＰＳ及可能進(jìn)一步惡化陰性癥狀的認(rèn)知功能下降。因此，一個關(guān)鍵信息在于，永遠(yuǎn)建議使用最低有效劑量。

    同樣重要的一點在于，在很多情況下，高效價的經(jīng)典抗精神病藥聯(lián)合用于減少ＥＰＳ的抗膽堿藥可能產(chǎn)生負(fù)性認(rèn)知作用。阿立哌唑強(qiáng)調(diào)了維持多巴胺受體阻斷及激活平衡的重要意義：治療幻覺的同時，我們不必犧牲患者的認(rèn)知功能。

    負(fù)責(zé)任的精神藥理學(xué)遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于我們有關(guān)治療適應(yīng)征及副作用的知識。為了患者的利益，我們應(yīng)試圖站在神經(jīng)科學(xué)的最高峰，讓科學(xué)來主宰治療，而不是對病人說“咱們試試這個藥，看看會發(fā)生什么。