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　　新生兒糖尿?。∟DM）是一種罕見的遺傳性糖尿病，發(fā)生于出生后6個月，病因不明。發(fā)病率為每40~50萬新生兒1例。主要治療方法為胰島素。其中，短暫性新生兒糖尿病（TNDM）通常于出生1周內(nèi)診斷，緩解中位時間為12周，停用胰島素后可復(fù)發(fā)；永久性新生兒糖尿病（PNDM）診斷時間通常遲于 TNDM，在6個月內(nèi)，需要終身胰島素治療。

　　新生兒糖尿病的分子機制和臨床特征

　　目前尚無臨床表現(xiàn)能預(yù)測NDM患兒是否會進(jìn)展為PNDM或TNDM.近期，對PNDM和TNDM相關(guān)的胰腺發(fā)育的分子機制研究取得了進(jìn)展。2004 年，KCNJ11編碼的Kir6.2亞單位基因被證實為PNDM病因。2006年，**C8編碼的SUR1亞單位基因被證實主要為TNDM，同時也是 PNDM的病因。近期，對NDM的分子分析發(fā)現(xiàn)了21個基因異常，包括染色體6q24、KCNJ11、**C8、**P3、GCK、IPF1、 P**A、EIF2AK3、GLUT2、HNF1beta（TCF2）和GLIS3等。

　　父源性6號染色體的不適當(dāng)表達(dá)與TNDM的發(fā)病關(guān)系密切，目前共發(fā)現(xiàn)3種異常：① 6號染色體的父系單親等二體（UPD6），即患兒的一對染色體片段均來自父親，為兩個完全相同的拷貝，這個染色體可以是一對或幾對等位基因，也可以是整個 6號染色。②父源性6號染色體長臂的不均衡雙拷貝。③6q24 關(guān)鍵基因片段的甲基化缺失。

　　PNDM的主要病因是KCNJ11和**C8基因的雜合型激活突變（胰腺KATP通道的Kir6.2和SUR1亞單位基因）。

　　由雜合型導(dǎo)致的疾病被歸類為年輕的成年發(fā)病型糖尿病4（MODY4）。胰島素啟動子因子（IPF-1）（Pro63fsdelC）密碼子63的單核苷酸缺失純合子可導(dǎo)致NDM.

　　MODY2由葡糖激酶的雜合型變異導(dǎo)致。曾有2例經(jīng)典PNDM（出生第1日）新生兒被發(fā)現(xiàn)葡糖激酶純合型錯義突變，這使得他們完全缺失糖萄酵解能力?；純簽榻H結(jié)婚所生。

　　NDM還可表現(xiàn)為一系列綜合征。包括IPEX綜合征、Wolcott-Rallison綜合征等，均與特定的基因變異相關(guān)。

　　和**P3基因相關(guān)的IPEX綜合征是一種X基因連鎖綜合征，表現(xiàn)為剝脫性皮炎、難治性腹瀉伴絨毛萎縮、溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺疾病和新生兒糖尿病。絕大多數(shù)患兒在出生1年內(nèi)因嚴(yán)重敗血癥死亡。

　　Wolcott-Rallison綜合征是常染色體隱形遺傳疾病，表現(xiàn)為嬰兒期（通常是新生兒期）起病的糖尿病，伴隨骨骺發(fā)育異常，其他特征包括肝腫大、 智力發(fā)育遲滯、腎功能衰竭和早期死亡。該綜合征患兒蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)因子胰島細(xì)胞EIF2AK3基因高度表達(dá)。

　　Kir6.2突變導(dǎo)致的PNDM的臨床特征包括：出生體重低（61%＜第3百分位數(shù)）；糖尿病平均診斷時間為0~26周，平均7周，78%診斷于3 個月內(nèi)；有顯著的高血糖（15~54 mmol/L）和酮癥酸中毒；胰島素劑量為0.3~1.3 U/kg，平均0.8 U/kg；未發(fā)現(xiàn)胰島自身抗體。

　　新生兒糖尿病的治療

　　使用磺脲類藥物能夠使β細(xì)胞膜去極化，關(guān)閉和KCNJ11（Kir6.2）基因突變相關(guān)的β細(xì)胞KATP通道，促進(jìn)鈣內(nèi)流，從而促進(jìn)胰島素分泌。高劑量磺脲類藥物可取代90%的Kir6.2（KCNJ11）突變NDM患兒的胰島素治療。對于HNF-1α（TCF1）突變導(dǎo)致的MODY，磺脲類藥物敏感性比 2型糖尿病患者高5倍。胰島素改為磺脲類藥物治療后，患者總體血糖控制得到改善。

　　北京協(xié)和醫(yī)院確診了國內(nèi)首例KCNJ11基因（R201H）雜合突變導(dǎo)致的NDM，明確診斷后，使用口服格列苯脲替代胰島素治療，格列苯脲治療劑量約為每日0.2 mg/kg，明顯低于國外報道的平均使用劑量（每日0.4~0.5 mg/kg），患兒空腹及餐后血糖基本控制在正常范圍，無明顯低血糖反應(yīng)。目前患兒認(rèn)知能力、語言能力和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的改善在隨訪觀察中。

　　綜上所述，特殊類型糖代謝異常是一種具有遺傳異質(zhì)性和臨床表現(xiàn)異質(zhì)性的綜合征。這一疾病在國內(nèi)尚未引起足夠重視，通過建立有效的分子篩查機制，可以使部分患者獲得最適當(dāng)?shù)闹委煼绞剑纳破渖钯|(zhì)量，并加深對胰島素分泌調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識。