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　　脂代謝異常是一項可修正的心血管危險因素，而他汀類藥物已被證實是一種有效調(diào)脂的治療手段，對早期慢性腎臟病患者尤其有益，腎臟替代治療患者也可能從他汀治療獲益。

　　復(fù)雜血脂譜改變增加治療難度

　　慢性腎功能衰竭患者血脂異常的特點與慢性腎臟病不同發(fā)展階段相關(guān)，然而許多混雜因素使得腎功能衰竭患者脂代謝異常復(fù)雜化，特別是腎臟替代治療起始階段。

　　在慢性腎臟病常規(guī)評估中，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）可能偏低，甘油三酯（TG）可能偏高，總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）趨向于正?；蚪档?。此外，慢性腎功能衰竭患者存在非傳統(tǒng)心血管風險因素，如貧血和腎性骨病可能在一定程度上促進心血管病發(fā)展，而調(diào)脂治療可能由于這些非傳統(tǒng)心血管危險因素的存在而影響實際臨床獲益。這提示慢性腎臟病患者心血管病風險上升的背后存在著復(fù)雜的機制，將脂代謝異?？醋鲋饕ｋU因素的想法過于簡單。另一方面，他汀類藥物不僅可抑制脂類合成的限速酶 3-羥基 -3- 甲基 - 戊二?；?- 輔酶 A 還原酶，還存在***于調(diào)脂效應(yīng)的多向性效應(yīng)，如減輕過氧化應(yīng)激和炎癥，減輕白介素 -6、單核細胞趨化蛋白 -1、轉(zhuǎn)化生長因子 -β、細胞內(nèi)黏附分子、血栓形成、纖維化和內(nèi)皮功能異常的效應(yīng)等，他汀類藥物的這些效應(yīng)可為慢性腎臟病帶來更多益處。

　　目前，他汀類藥物為慢性腎臟病帶來益處的證據(jù)很少，這是因為大型他汀類藥物研究往往排除了腎功能異常者。事實上，伴隨腎功能下降，70% 終末期腎病患者可出現(xiàn) TG 水平升高。TG、極低密度脂蛋白膽固醇和中等密度脂蛋白膽固醇的升高是由于終末期腎病患者的肝臟TG 脂肪酶和外周脂蛋白脂肪酶活性都已下降所致。而 HDL-C水平降低，是由于卵磷脂 - 膽固醇?；D(zhuǎn)化酶活性降低所致，該酶對通過 HDL-C 攝取酯化膽固醇的過程至關(guān)重要。脂蛋白水平異常最重要改變體現(xiàn)為脂蛋白和乳糜微粒的分解下降。這個過程中，LDL-C 顆粒變得更小、密度更大，更易導(dǎo)致動脈粥樣硬化。此外，可見脂蛋白 a水平上升。

　　因此，慢性腎臟病患者往往出現(xiàn)脂代謝異常。臨床顯示，慢性腎臟病患者更易死于心血管病而非腎臟替代治療，目前有近半數(shù)透析患者死于心血管病。

　　調(diào)脂干預(yù)“早早益善”

　　眾多研究表明，他汀類藥物對早期慢性腎臟病有益，這與早期、綜合控制危險因素相關(guān)。

　　2005 年，Muntner 等 發(fā) 表的研究納入 14 856 例無冠心病患者。中位隨訪 10 年發(fā)現(xiàn)，在心血管病與脂代謝異常發(fā)生率方面，腎小球濾過率（GFR）89~15 ml·min-1·1.73m-2者 和GFR＞90 ml ·min-1·1.73m-2者類似。然而計算得出的 TC 和 HDL-C對冠心病發(fā)病的校正相對風險比分別為 1.5 和 0.79。

　　Navaneethan 等研究評估他汀類藥物對非透析慢性腎臟病、伴 / 不伴心血管并發(fā)癥的非透析依賴性慢性腎臟病患者的作用。該Meta分析納入18 500例患者，結(jié)果提示，他汀類藥物可使全因死亡相對風險降低 19%，心血管死亡相對風險降低 20%，非致死性心血管事件相對風險降低25%。

　　Ridker 等比較了應(yīng)用瑞舒伐他汀或安慰劑治療中度慢性腎臟病（GFR<60 ml·min-1·1.73m-2）和 GFR ≥ 60 ·min-1·1.73m-2患者的心血管病、死亡臨床結(jié)局。 結(jié) 果 顯 示， 瑞 舒 伐 他 汀治療組慢性腎臟病患者的累計心血管事件發(fā)生率和安慰劑組 GFR ≥ 60 ·min-1·1.73m-2者類似。瑞舒伐他汀治療組慢性腎臟病患者的總死亡率降低44%，GFR 更高者的死亡率僅降低 12%。

　　Holeme 等 評 估 8888 例 有或無慢性腎臟病的急性心肌梗死患者應(yīng)用大劑量阿托伐他?。?0 mg）或常規(guī)劑量阿托伐他?。?0~40 mg）后心血管事件臨床結(jié)局。在慢性腎臟病組，應(yīng)用大劑量阿托伐他汀患者在各種心血管事件、卒中和外周血管疾病方面有明顯獲益，但是并不包括主要冠脈疾病事件。

　　Shepherd 等 評 估 3107 例65 歲有冠脈疾病臨床表現(xiàn)的慢性腎臟病患者，強化調(diào)脂（阿托伐他汀 80 mg）或小劑量阿托 伐 他 汀（10 mg） 治 療 的 5年心血管病風險。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，強化調(diào)脂組主要心血管事件相對風險降低 32%，絕對風險降低 4%。

　　終末期腎病 他汀干預(yù)或可改善透析治療預(yù)后

　　研究顯示，他汀治療在調(diào)脂同時可減少血液透析患者心血管事件。但也有學(xué)者提出，在患者需透析時使用他汀類藥物似乎太遲，因為動脈粥樣硬化損傷已進展到嚴重程度。

　　德國 4D 研究納入 1255例糖尿病血液透析患者，年齡 18~80 歲，平均病程 18 年。29% 患者有心肌梗死、冠脈旁路移植術(shù)、冠脈成形術(shù)等病史，35% 患者有慢性心衰，18% 患者有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史，44% 患者有外周血管疾病史。患者隨機接受阿托伐他汀（20 mg）或安慰劑，但空腹 LDL-C ＜ 2.1mmol/L 或 ＞ 4.9 mmol/L 者被排除。平均隨訪 4 年，雖然他汀治療組 LDL-C 水平較低，但是心血管死亡、致死 /非致死性卒中、非致死性心肌梗死的累計發(fā)生率并無顯著降低。雖然如此，研究仍顯示預(yù)設(shè)的次要終點，即所有復(fù)合心臟事件的相對風險降低 18%。應(yīng)強調(diào)的是，他汀治療組比對照組的致死性卒中發(fā)生率更高。

　　AURORA 研 究 是 一 項評估瑞舒伐他汀對規(guī)律血液透 析 患 者 生 存 情 況 和 心 血管 事 件 影 響 的 研 究， 納 入2773 例血液透析患者，年齡50~80 歲，隨機接受瑞舒伐他汀 10 mg 或安慰劑。26.3%患者被診斷為糖尿病，39.8%患者有心血管病史，12.2% 患者有外周血管疾病。結(jié)果顯示，平均隨訪 3.2 年，盡管瑞舒伐他汀治療組 LDL-C 平均降 低 43% 且 HDL-C 上 升，但并未降低患者心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的發(fā)生率。在 1164 例死亡者中，648 例患者死于心血管原因，但猝死患者的例數(shù)沒有記錄在案。對該研究結(jié)果的一個解釋是透析患者的心血管死亡原因主要是猝死和難治性心衰，而他汀類藥物對這兩者收效不大。因而對于血液透析患者的隨機研究，在設(shè)計研究時就應(yīng)把心臟功能納入考慮之列，才能真實評價他汀類藥物臨床治療效果。

　　Chan 等納入數(shù)據(jù)庫中有2 型糖尿病且應(yīng)用他汀類藥物的透析患者 5144 例和未應(yīng)用他汀的 5144 例患者。結(jié)果顯示，他汀治療組主要復(fù)合終點事件減少更顯著。進一步分析顯示，調(diào)脂治療與心血管死亡事件和所有復(fù)合心臟事件減少相關(guān)。

　　Navaneethan 等 評 估 他汀類藥物對腹膜透析和血液透析患者效果，盡管兩組不存在全因死亡和心血管死亡發(fā)生率的差別，但他汀治療組非致死性心血管事件發(fā)生率降低 14%。

　　2009 年，Kanbay 等發(fā)表了一篇回顧性文章，納入關(guān)于肌酐升高、終末期腎病和腎移植患者的不同研究。結(jié)果表明，他汀類藥物對早期慢性腎臟病有益，但對終末期腎病和腎移植患者并無獲益證據(jù)。

　　腎移植 他汀治療可減少不良心血管事件

　　脂代謝異常，特別是LDL-C水平上升是腎移植患者的常見血液生化紊亂，這是由于腎功能衰竭和免疫抑制劑應(yīng)用雙重因素作用的結(jié)果。而心血管病是腎移植患者死亡和移植腎失功的主要原因。

　　Holdaas 等的研究納入 2101例 30~75 歲腎移植患者，比較氟伐他汀和安慰劑的作用。所有患者均應(yīng)用環(huán)孢素，81% 患者使用糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎功能衰竭的主要病因是腎小球腎炎和多囊腎。隨訪 6年發(fā)現(xiàn)，兩組主要臨床終點，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、冠脈血運重建等無顯著性差異，他汀降低次要終點發(fā)生率。該研究對 92% 的患者延長隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀可將主要不良心血管事件風險降低 21%，心血管死亡或非致死性心肌梗死風險降低29%。以上提示，他汀治療可降低腎移植患者心血管事件風險。

　　近期，Soveri 等進行了一項回顧性研究，納入 1706 例糖尿病行腎移植患者，這些患者來自 ALERT 研究。隨訪 8年發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物治療使伴有代謝綜合征患者的主要不良心血管事件風險降低 53%，但對于無代謝綜合征患者未見顯著療效。

　　Navaneethan 等比較了他汀類藥物和安慰劑對腎移植患者的應(yīng)用效果。結(jié)果表明，全因死亡和心血管死亡不受有否他汀治療影響，但應(yīng)用他汀患者較安慰劑組患者有更低的非致死性心血管事件發(fā)生率；在腎移植后立即應(yīng)用他汀類藥物并不能顯著減少急性異體移植排斥反應(yīng)發(fā)生率。

　　結(jié)語

　　許多國際指南，包括最新歐洲臨床指南、英國腎臟協(xié)會指南、澳大利亞指南等，均推薦慢性腎臟病患者在透析前使用他汀類藥物；但是不同階段慢性腎臟病患者存在的各種并發(fā)癥可能掩蓋了他汀類藥物的心血管系統(tǒng)獲益。對于有或無冠脈疾病的慢性腎臟病患者，常規(guī)應(yīng)用 GFR 公式計算以評估腎功能水平可能是有效的篩選工具，可分辨出需行強化調(diào)脂治療的高?；颊?。