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    妊娠期急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是危及母嬰生命的高危產科疾病之一，有報道顯示其導致的孕產婦死亡率可高達16%——42%.

    在發(fā)達國家與發(fā)展中國家，其發(fā)生率、病因等存在較大差異。隨著圍產期管理水平的提高，妊娠期AKI的發(fā)生率逐年下降，我國資料顯示約為0.05%,發(fā)達國家在0.01%左右。

    盡管妊娠期AKI的發(fā)生率較以往有所下降，但是一旦發(fā)生則有很高的母嬰死亡率，需要引起我們的高度重視。有報道顯示約1%嚴重子癇前期（PE）及3%——15%溶血、肝酶升高、血小板減少（HELLP）綜合征患者合并AKI.AKI是常見的臨床綜合征，主要表現為腎功能的快速下降及代謝廢物的蓄積。

    2012年改善全球腎臟病預后（KDIGO）組織關于AKI臨床實踐指南指出：48h內血清肌酐升高絕對值≥26.5pmol/L（0.3mg/dl）；或較基礎值升高為50%（增至1.5倍）或尿量小于0.5ml/（kg?h），超過6h即考慮為AKI.妊娠期AKI—旦發(fā)現即應在一般處理的前提下，按不同病因進行積極的有針對性的治療。

    一、妊娠期腎臟特點

    妊娠期腎臟增大，長度增加約1——1.5cm,重量增加約20%.鏡下可見血管和間質容積增加，腎小球體積增大，循環(huán)血量增加30%,心排出量增加30%——40%,腎小球濾過濾（GFR）在妊娠4周即明顯升高，9 ——11 周達到高峰（較妊娠前增加40% ——60%），并維持到36周。

    妊娠期血清肌酐、血尿素氮和血尿酸水平均低于非孕期，當三者分別超過70.7μmol/L、4.64 mmol/L 和268μmol/L應視為異常。妊娠晚期由于GFR 濾過率增加，24h 尿蛋白也從60 ——90 mg 增加到180 ——250mg.

    當24h尿蛋白超過260 mg 時，則被認為異常。妊娠期間血液呈高凝狀態(tài)，血小板數量增加、功能增強，β-血栓球蛋白、纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ均增加，纖溶系統(tǒng)活性降低，胎盤可分泌凝血物質，故容易發(fā)生局限性血管內凝血和微血栓。

    由于妊娠期間腎臟負擔加重，原有慢性腎臟病患者妊娠時較正常人群更易發(fā)生AKI,輕度腎損傷（血清肌酐<124 μmol/L）的妊娠患者，如妊娠初期未出現嚴重的高血壓及蛋白尿，則整個妊娠過程中發(fā)生AKI 的比例較小，而中、重度腎損傷（血清肌酐>124 μmol/L）的妊娠患者發(fā)生AKI 比例明顯增加。因此，臨床上應嚴格掌握慢性腎臟病患者的妊娠指征。

    二、妊娠期急性腎損傷的病因及生物標記物

    妊娠期AKI的病因復雜，其發(fā)生時間及常見原因，如圖1所示。孕早期常見于感染性流產導致的敗血癥或嚴重的妊娠反應劇烈嘔吐引起的脫水；中、晚期多見于胎盤早剝、宮內死胎延滯、嚴重宮內出血或DIC、膿毒血癥、PE和子癇等；血栓性微血管?。╰hromboticmicroangiopathy,TMA）、妊娠期急性脂肪肝（acutefattyliverinpregnancy,AFLP）等也常引起妊娠期AKI.總之，缺血和重癥感染是妊娠期AKI的主要原因。
 

    高血壓及蛋白尿可預示妊娠期AKI的發(fā)生，一些新的生物標記物如胱抑素C（cystatinC,CysC）、腎小管損傷因子-1（kidneyinjurymolecule-1,KIM-1）、中性粒細胞明肢酶相關脂質運載蛋白（neutrophilgelatinase-assocliatedlipocalin,NGAL）、白細胞介素-18（interleukin-18,IL-18）、N-乙酰屮-D-氨基葡萄糠苷酶（N-acetyl-betaD-aminoglycosidaseenzymes,NAG）等6也有助于預測妊娠期AKI的發(fā)生。

    三、妊娠期AKI的處理策略

    對于妊娠期AKI的處理是非常復雜的，處理不當將會危及母親及胎兒的生命。由于缺乏隨機對照試驗，通常都是基于經驗治療。妊娠期AKI的處理涉及多個學科如產科、腎科、新生兒科以及其他相關學科，各學科積極配合治療能提高母嬰的救治率。

    （一）一般處理原則

    1.盡早祛除病因，糾正可逆因素，包括輸血、擴容，糾正血容量不足，處理休克和感染等。

    2.維持體液的平衡，每日大致的進液量可按前曰尿量加500ml計算。

    3.糾正酸堿失衡及電解質紊亂。

    4.補充營養(yǎng)以維持機體的營養(yǎng)狀況和正常代謝，有助于損傷細胞的修復和再生，提高存活率。

    5.對于內科綜合治療無效的重癥患者應及時給予血液凈化治療。

    6.根據病情變化及時把握分娩時機。

    （二）不同病因AKI的處理

    1.妊娠相關血栓性微血管?。═MA）：TMA是一組急性臨床綜合征，以微血管病性溶血性貧血，血小板減少以及由于微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累為主要表現。妊娠相關TMA屬于繼發(fā)性TMA,約占TMA的8%——18%,并且具有很高的死亡率。包括PE、HELLP綜合征、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）及溶血尿毒綜合征（HUS）。

    （1）子癇前期（PE）：PE是指在妊娠前無高血壓病史的患者，在孕20周后出現的高血壓且伴有蛋白尿、水腫、凝血功能及肝功能的異常，通常發(fā)生在初產婦中。本病發(fā)生率為2%——7%,其中2%——12%的PE患者可能發(fā)生HELLP綜合征。

    此病能導致和腎臟血流量的下降，GFR平均下降25%.但是，在少數情況下會出現腎功能的重度下降，有時甚至發(fā)生腎小管及腎皮質的壞死。

    由于腎小管分泌減少，子癇前期患者血清尿酸水平升高，且血尿酸水平與腎臟的損害程度成正相關。最近的一項研究顯示血尿酸可以準確預測妊娠高血壓患者存在PE極其嚴重程度，因此，血尿酸也被認為是子癇前期的標志物。

    還有研究證實可溶性血管內皮生長因子受體（sFIt1）和內皮糖蛋白水平的增高與PE的腎臟病理改變相關。

    Machado等提出假說，sFIt1和內皮糖蛋白的升高抑制了血管內皮生長因子的活性，引起內皮功能障礙，導致高血壓和蛋白尿。PE相關AKI在分娩后迅速消退，2——4周即恢復正常。產后一般不留后遺癥。但病理表現為局灶階段性腎小球硬化者預后相對較差。

    治療上，對于輕至中度的PE患者，即血壓<140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、蛋白尿<500mg/24h、腎功能正常、血尿酸<268pmol/L及不足以診斷HELLP綜合征條件的，應給予臥床休息等對癥治療直到妊娠37周以后。

    對于重度PE患者，有研究報道，若妊娠<24周，繼續(xù)妊娠對胎兒存活無益，并且會增加妊娠者并發(fā)癥的風險，因此，建議終止妊娠；妊娠24——37周的患者，在給予母嬰監(jiān)測、血壓控制、糖皮質激素促進胎肺成熟及硫酸鎂抑制癲癇發(fā)作的治療措施下，可繼續(xù)妊娠到37周；若妊娠>37周，應終止妊娠。

    無論哪種情況下，一旦發(fā)生患者病情加重、子癇及胎兒窘迫者，均應立刻終止妊娠[w].已有幾項試驗研究表明使用阿司匹林預防PE,特別是在高危人群中，巳顯示出有一定的作用，但是，最近一項隨機試驗未能證明在妊娠12周時開始口服阿司匹林100mg/日能獲益11,其確切療效仍需進一步研究證實。

    （2）溶血、肝酶升高、血小板減少（HELLP）綜合征：妊娠期高血壓患者同時并發(fā)HELLP綜合征，多見于重度妊娠期高血壓疾病患者中，發(fā)病率約為10%.

    典型的臨床表現為在妊娠期高血壓疾病的基礎上出現右上腹部的不適，黃疸及牙齦出血等。急性腎衰竭是本病的常見并發(fā)癥之一。

    實驗室檢查可見貧血、網織紅細胞升高、外周血涂片可見到破碎的紅細胞、血清乳酸脫氫酶（>600U/L）是溶血的敏感指標之一，還可有血小板下降（<100x109/L）、谷草轉氨酶（為70U/L）及膽紅素升高（>12mg/L）等。有20%患者在產后24——48h仍存在HELLP綜合征，亦有患者血小板減少在分娩后持續(xù)4d以上。

    治療如同重度PE—樣，應盡早終止妊娠，并給予積極的對癥支持療法。有建議使用糖皮質激素治療血小板減少和肝酶的增高，但需要進一步證實。

    （3）血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：TTP的典型表現為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、腎臟損害、神經精神異常、發(fā)熱等五聯征。妊娠相關TTP主要發(fā)生在產前，通常在妊娠24周內，可以是新發(fā)生的或者復發(fā)（既往有TTP病史）。

    其病因主要是缺乏血管性假血友病性因子（vWF）多聚體裂解蛋白酶（ADAMTS13），可能與先天遺傳因素或是存在抗ADAMTS13自身抗體有關。雖然ADAMTS13缺乏也會導致DIC、HUS、PE及HELLP綜合征，但是嚴重缺乏者（ADAMTS13<5%）只存在于TTP中。

    對于TTP的治療，主要應用血漿置換療法，除非合并PE,否則不需立刻終止妊娠。血漿置換越早越好，即使不能完全確診，試驗性行血漿置換的益處也遠大于TTP并發(fā)癥的風險。

    起始血漿置換應每日進行，每次置換1.倍血漿容量（60——70mL/kg），直到連續(xù)3d血小板>150x109/L及血清乳酸脫氫酶水平恢復正常，繼續(xù)逐漸減量應用到兩周。

    如果TTP發(fā)生在妊娠前3個月，血漿置換應持續(xù)到分娩結束，置換頻率按照血小板計數及血清乳酸脫氫酶的水平調整。對血漿置換無效的患者，應盡早終止妊娠。

    出現腎功能不全的患者，應行血液透析治療。最近一項回顧性研究顯示，153例妊娠期TTP患者應用利妥昔單抗后，活產率為60%,早產率21%,2.3%出現先天性畸形。盡管利妥昔單抗在短期內對于新生兒似乎是安全的，但是其長期影響現在還不得而知，仍需進一步研究證實。

    遺傳性TTP患者再次妊娠未預防性血漿置換治療其復發(fā)TTP的幾率幾乎為100%,在妊娠前三個月應開始預防性血漿置換治療。

    而獲得性TTP有嚴重ADAMTS13缺乏的患者再次妊娠復發(fā)率也達20%,對于這類患者，當ADAMTS13<10%或血涂片中明確發(fā)現破碎紅細胞時，應當盡早開始預防性血漿置換治療。

    （4）溶血尿毒綜合征（HUS）：HUS表現為腎衰竭、血小板減少和微血管病性溶血性貧血（可找到紅細胞碎片）三聯征。HUS分為典型和非典型兩類。典型的HUS主要由產生毒素大腸埃希桿菌0157:H7感染，導致血管內皮損傷。

    非典型HUS被證實與調控腎臟內皮細胞的補體系統(tǒng)缺陷有關，即補體因子H（CFH）、補體因子I（CFI）和膜輔助因子蛋白（membranecofactor protein,MCP）缺乏或是存在自身抗體，對補體旁路途徑的異常調控，導致膜攻擊復合物形成，繼而損傷內皮細胞。

    此外，由于感染及失血也能導致補體旁路異常，可以出現產后HUS.HUS及TTP都屬TMA范疇，其TTP更易出現神經系統(tǒng)癥狀，HUS則容易出現腎臟受損，故可以加以區(qū)分。

    對于HUS的治療同TTP,主要依靠血漿置換去除導致內皮細胞損傷和血小板聚集的細胞因子或自身抗體，并能補充正常止血所需的vWF.

    但在臨床上需對其療效進行定期評估，現行的血漿置換治療HUS的療效評估可能不是最佳的，例如，對于血漿抵抗HUS的評估是根據經過3——5次血漿置換后，血小板數量未增加、血清乳酸脫氫酶水平未下降。

    但是血小板數量的改善并不與腎功能恢復平行，因此有學者認為，應當將經過3——5次血漿置換后血清肌酐未下降25%也納入到血漿抵抗HUS的評估標準中。如果無法進行血漿置換，在患者無容量過負荷或高血壓的情況下可給予血漿輸注（首次30——40ml/kg,而后改為10——20mL/kg）。

    約有80%妊娠HUS患者腎功能在經過血漿治療后不能恢復，因此最近有人提出應用Eculizimab治療HUS.Eculizimab是人源單克隆IgG,能夠抑制C5裂解形成C5a和C5b,阻止膜攻擊復合物的形成，所以Eculizimab可以阻止3條補體通路的活化。

    盡管目前已有應用Eculizimab治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿妊娠患者的報道，但是尚缺少應用于妊娠HUS治療的研究。

    2.妊娠期急性脂肪肝（AFLP）：是產科的急性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率約為1/7000——1/20000.目前病因未明，推測與妊娠晚期激素變化引起的脂肪酸代謝障礙有關，大量胎兒的脂肪酸釋放入母親體內，過量的長鏈脂肪酸沉積在肝組織內，導致母親肝功能損傷。

    本病起病急驟，病情兇險，常造成多器官損傷，死亡率曾高達75%——85%.AFLP處理時機的早晚與本病的預后密切相關。近年來，由于認識的提高、早期診斷、及時終止妊娠，母嬰死亡率巳分別降低至12.5%和15%.

    本病臨床主要表現為黃疸和嚴重的肝功能損害，早期癥狀為惡心、嘔吐，常被認為是正常的生理反應而誤診，數日后出現黃疸，漸進加重，伴有劇烈頭痛、神志障礙、全身出血傾向及AKI.

    實驗室檢查可發(fā)現高膽紅素血癥，血清轉氨酶、血清肌酐和血尿酸增高，其中血尿酸的增高和腎功能減退不成比例，并可在臨床表現出現之前巳升高，有助于早期診斷。

    部分患者抗凝血酶Ⅲ減少，提示可能存在dic.肝活檢脂肪染色可見肝細胞內大量脂肪微滴浸潤，細胞腫脹，胞質內充滿微小脂肪滴能明確診斷。腎臟損傷較輕，可見腎小管細胞脂肪空泡形成及非特異性改變。

    治療措施包括盡早終止妊娠和支持療法。終止妊娠后，大多數患者肝功能可以恢復，由于本病發(fā)生的時間多在足月時，因此胎兒一般可以存活。成分輸血（如新鮮冰凍血漿、血小板和紅細胞等）可補充血液內一些凝血因子及其他缺少成分。

    血漿置換還可以清除體內的一些炎癥因子，減少血小板聚集，促進血管內皮的修復。發(fā)生急性腎衰竭時，可以行血液透析治療，肝功能衰竭時，還可以行人工肝治療。

    3.急性腎小管壞死（acutetubularnecrosis,ATN）：ATN是妊娠期急性腎損傷的最常見病理類型，其病理和臨床表現與非妊娠腎小管壞死相似。妊娠伴發(fā)ATN有兩個高峰期。

    孕早期（孕8——12周）ATN的主要原因是感染性流產，全身性感染可引起低血壓，從而造成腎臟低灌注和腎實質缺血；另外，自發(fā)性流產引起的失血、妊娠期劇吐導致嚴重的容量不足也能引起ATN.

    孕晚期（孕34——40周）ATN的發(fā)生多由于產科大失血所致，特別是胎盤早期剝離或隱匿性胎盤后出血；其次可繼發(fā)于妊娠期高血壓疾病、宮內死胎延滯或羊水栓塞等。

    不管何種原因導致的ATN,都必須按ATN的一般處理原則積極治療，盡可能尋找并被祛除病因。考慮到高毒素血癥及缺血缺氧對胎兒的影響，保守治療效果不佳時，應盡早釆取血液凈化療法，行血液透析治療時會導致黃體酮水平下降，引起早產，故應予以適當補充。

    4.急性腎皮質壞死（acuterenalcorticalnecrosis,ARCN）：腎皮質壞死是一病理學診斷名詞，在妊娠期較非妊娠期更為多見，且過去最常見于妊娠期，近年來妊娠導致的腎皮質壞死有所下降。

    發(fā)病初期腎皮質壞死在臨床表現上沒有特異性，突發(fā)無尿是急性腎皮質壞死最常見和最主要的臨床癥狀。雙側腎皮質壞死將發(fā)展為不可逆性急性腎衰竭；不完全性腎皮質壞死表現為腎皮質局灶或片狀壞死，腎功能可有一定程度的恢復，但較ATN恢復的慢，預后與發(fā)病初期無尿癥狀持續(xù)的時間有關。

    腎活檢是本病診斷的金標準，但由于急性腎皮質壞死患者大多病情危重，存在凝血功能障礙，限制了早期腎活檢的開展。

    本病病因尚不明確，多見于胎盤早剝、宮內死胎延滯、嚴重的宮內出血及羊水栓塞等，上述原因導致的休克、腎臟低灌注，持續(xù)性腎缺血引起皮質壞死，而包膜下皮質由腎外血管供血而免于受累。腎皮質壞死的預后較差，死亡率約為35%,死亡原因主要是膿毒血癥、急性充血性心力衰竭等。

    治療措施主要是腎臟替代治療、病因治療及對癥支持治療等。腎功能恢復情況取決于腎皮質壞死的程度，部分患者腎功能可恢復到脫離透析水平。

    總之，AKI是妊娠期嚴重并發(fā)癥之一，死亡率高，臨床應給予高度關注。妊娠期AKI可由多種原因引起，積極尋找并去除病因十分重要。妊娠期TTP或HUS治療首選血漿置換或血漿輸注，HELLP綜合征和AFLP則需及時終止妊娠。

    由于妊娠期的特殊性，在藥物選擇上，也一定要注意對胎兒的影響。隨著對本病認識的加深，其診治水平會不斷的提高。