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    在所有臨床妊娠中，妊娠期胎兒丟失的發(fā)生率約為10%～15%，隨著孕齡的逐漸增加其發(fā)生率也不斷地下降，其中中期妊娠（第14～27周末）時胎兒丟失率約為1%～2%。為引起臨床醫(yī)師對中期妊娠胎兒丟失的重視，現(xiàn)對中期妊娠胎兒丟失的病因與診斷進行講述。

    一、中期妊娠胎兒丟失的病因

    胎兒丟失可大致分為三類：胎兒畸形、胎死宮內及有生機兒的丟失。引起中期妊娠胎兒丟失的病因眾多，可將其分為以下幾個方面：胎兒畸形，感染因素，妊娠期合并癥，胎盤、胎膜及臍帶因素，血栓性因素，免疫性因素，子宮解剖因素，其他因素等方面。相同病因可以引起不同類型的胎兒丟失；而不同的病因間又可相互影響，共同引起胎兒丟失。因此，臨床醫(yī)師在進行病因分析時，要注意綜合考慮。

    1.胎兒畸形：約24%的中期妊娠胎兒丟失是由于胎兒畸形所致，它包括胎兒染色體異常和其他原因導致的胎兒結構畸形。其中染色體異常所致的胎兒畸形最為常見。在中期妊娠中發(fā)現(xiàn)的胎兒染色體異常類型，與新生兒常見的染色體異常類型相似，多為13、18、21三體綜合征，X單體（Turner）綜合征。其他導致胎兒結構畸形的原因有：孕婦在妊娠期間受有致畸風險的病原微生物感染、接觸放射性物質或毒物以及患某些妊娠期并發(fā)癥，如妊娠期糖尿病等。胎兒如發(fā)生嚴重畸形，將難以存活。但更多的畸形胎兒并非胎死宮內，而是經(jīng)產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)后予以引產(chǎn)。

    2.感染：感染是導致中期妊娠胎兒丟失的重要原因，曾有研究調查發(fā)現(xiàn)，絨毛膜炎在21～24周流產(chǎn)中的發(fā)生率為94.4%,25～28周的流產(chǎn)中發(fā)生率為40%,33～36周的早產(chǎn)中發(fā)生率為10.7%。絨毛膜炎最常見的感染途徑為上行感染。陰道內有大量的細菌定植，正常情況下，由于宮頸閉合及宮頸黏液栓的存在，并不會引起宮內感染。但當此屏障功能受損時，即有可能引起感染的發(fā)生。常見引起絨毛膜炎的致病菌有：厭氧性鏈球菌、葡萄球菌、大腸埃希菌等。感染所致的炎癥反應，導致大量炎性細胞因子釋放，促使分娩發(fā)動或進一步加劇絨毛膜炎病情，進而引起胎兒全身炎癥反應綜合征（FSIRS）的發(fā)生。除上行感染外，母體血液中攜帶的病原體也可以通過血行傳播，引起宮內及胎兒的感染，如梅毒、風疹病毒、微小病毒19、乙型肝炎病毒等病原體的血行傳播。此外，還可以通過一些較少見的途徑，如對胎兒及宮內的侵入性檢查引起感染。感染所致的胎兒丟失類型多為胎死宮內，但如風疹病毒、微小病毒19、弓形蟲等感染時也可能是由于引起胎兒畸形從而導致胎兒丟失的發(fā)生。

    3.妊娠期合并癥：妊娠期如合并嚴重內外科疾病，均可能導致中期妊娠胎兒丟失，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠合并心血管疾病等。妊娠早期血糖過高，糖代謝紊亂易導致胚胎基因表達調節(jié)紊亂從而導致畸形胎兒的發(fā)生。血糖過高抑制胚胎正常發(fā)育也可導致流產(chǎn)。此外，妊娠期糖尿病患者羊水過多及感染概率升高，并且會造成母體及胎盤血管病變，影響胎盤血液循環(huán)，進而發(fā)生胎兒生長受限或胎兒慢性宮內缺氧，最終導致流產(chǎn)的發(fā)生。加之妊娠期糖尿病患者易合并妊娠期高血壓疾病，進一步加重病情。妊娠期高血壓又容易導致胎盤功能進一步惡化，促使胎盤早剝、胎膜早破的發(fā)生。胎兒畸形、胎死宮內是患妊娠期合并癥患者出現(xiàn)中期妊娠胎兒丟失的主要類型。

    4.胎盤、胎膜及臍帶因素：胎膜早破、絨毛膜下血腫、胎盤早剝、臍帶異常等均可能導致中期妊娠丟失。研究發(fā)現(xiàn)，胎膜早破在所有妊娠中的發(fā)生率為3%～19%,50%在26周前出現(xiàn)胎膜早破的患者在1周內會出現(xiàn)流產(chǎn)。宮內感染、胎膜早破史、創(chuàng)傷、羊膜腔穿刺等均是導致胎膜早破發(fā)生的危險因素。而絨毛膜下血腫的患者，雖其病因學研究目前尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)，其早期及晚期流產(chǎn)的風險是正常孕婦的2倍，并且其出現(xiàn)胎盤早剝、胎膜早破的概率也明顯升高，從而進一步促使了胎兒丟失的發(fā)生。胎盤早剝是中期妊娠陰道出血的主要原因之一，有0.4%～1.0%的妊娠合并胎盤早剝。子癇前期、慢性高血壓、慢性腎臟病、機械性因素、高齡產(chǎn)婦、吸煙等，均是胎盤早剝發(fā)生的高危因素。胎盤早剝可導致胎兒在宮內發(fā)生缺血缺氧而死亡，胎盤剝離、蛻膜出血又可以激活凝血酶及纖溶酶使基質金屬蛋白酶活化和細胞外基質降解，導致宮頸成熟及胎膜破裂，促使流產(chǎn)的發(fā)生。此外可能導致孕婦出現(xiàn)凝血功能障礙、出血性休克、急性腎功能衰竭甚至死亡，因此必須予以高度重視。臍帶異常的發(fā)生率約為20%，多為臍帶過長，導致臍帶纏繞、臍帶打結的發(fā)生，當出現(xiàn)臍帶繞頸時，可能導致胎兒短時間內窒息胎死宮內。

    5.血栓性疾?。?/strong>血栓性疾病也是中期妊娠胎兒丟失的重要原因之一，常見的血栓性疾病有：凝血因子Ⅴ突變、C677T亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變、凝血酶原G20210A基因突變、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥、先天性抗纖維蛋白酶缺乏、抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。研究發(fā)現(xiàn)，血栓性疾病可致胎盤微血栓形成致胎盤損傷，影響胎盤及胎兒血供，從而引起胎兒宮內生長受限（FGR），甚至導致死胎的發(fā)生。此外，患有血栓性疾病的患者其發(fā)生胎盤早剝、妊娠期高血壓疾病的概率也明顯提高。

    6.免疫性因素：免疫性因素所致胎兒丟失類型，多為胎死宮內。免疫因素包括：母胎血型不合、抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，其中最主要的是母胎血型不合。其機制為母胎血型不合的孕婦在懷孕或分娩期間胎兒紅細胞進入母體，刺激母體產(chǎn)生抗胎兒紅細胞抗原的抗體，此種抗體通過胎盤進入胎兒體內發(fā)生同種異體抗原排斥反應，引起胎兒/新生兒溶血綜合征（HDFN）的發(fā)生。隨著孕婦Rh血型篩查的普及，除部分發(fā)展中國家如印度等國家外，Rh血型不合所致的胎兒溶血綜合征發(fā)生率已經(jīng)非常少，在我國主要原因也為ABO血型不合。

    7.子宮解剖因素：子宮解剖因素異常可分為先天性與后天性子宮解剖異常，先天性子宮解剖結構異常在人群中的發(fā)生率約為5.5%，在不孕患者中的發(fā)生率為8.0%，有流產(chǎn)病史的患者中發(fā)生率為13.3%，流產(chǎn)合并繼發(fā)不孕的患者中的發(fā)生率為24.5%。鞍狀子宮是人群中最常見的先天性子宮畸形，但在不孕及流產(chǎn)患者中，最常見的子宮畸形為中隔子宮。而后天性子宮解剖異常主要為宮頸功能不全，雖也有部分宮頸功能不全的發(fā)生是由于先天性因素引起，但大部分是由后天宮頸損傷所造成的。宮頸功能不全患者宮頸松弛，無法維持胎兒在宮腔內的狀態(tài)，并激動子宮宮頸間的分娩相關負反饋調節(jié)旁路，導致胎兒丟失的發(fā)生。此外，子宮肌瘤、子宮息肉、宮腔黏連等也是引起中期妊娠胎兒丟失的原因之一。通常子宮解剖因素所致胎兒丟失，若不伴發(fā)感染，胎兒本身多無明顯異常，屬于有生機兒丟失。

    8.其他因素：此外，肥胖，多胎妊娠，濫用藥物，吸煙，精神過度緊張、焦慮，孕期頻繁性生活等，均可能促使中期妊娠胎兒丟失的發(fā)生。

    二、妊娠中期胎兒丟失的病因診斷

    （一）病史

    Edlow等研究發(fā)現(xiàn)，有中期妊娠丟失史的孕婦，再次懷孕時中期妊娠胎兒丟失的發(fā)生率約為27%及早產(chǎn)的發(fā)生率約為33%，而相對應的足月產(chǎn)婦再次懷孕時出現(xiàn)中期妊娠胎兒丟失的發(fā)生率約為1%及早產(chǎn)的發(fā)生率為9%。因此在孕前，特別是對有流產(chǎn)病史的患者，臨床醫(yī)師應先詳細了解患者病史，仔細詢問其既往妊娠史及流產(chǎn)史，了解孕婦是否患有可能導致妊娠丟失的慢性病史，是否有家族性遺傳病、慢性病及血栓性疾病家族史，以及患者是否存在濫用藥物史和煙酒嗜好等。若有先前流產(chǎn)胎兒或胎盤的病理檢查或染色體檢查結果，則更有助于對流產(chǎn)原因的判定。

    （二）中期妊娠胎兒丟失主要病因的診斷要點

    在上述引起中期妊娠胎兒丟失的病因中，最主要的病因為以下幾個方面：胎兒畸形、子宮解剖因素、血栓性疾病。下面將分別對其診斷要點進行討論。

    1.胎兒畸形：胎兒畸形所致的流產(chǎn)及早產(chǎn)，并不局限于妊娠中期，而是可能出現(xiàn)于妊娠全程。因此，對胎兒畸形的診斷也應以早期診斷為主，貫穿妊娠全程。
    診斷要點：
    （1）詳細了解患者基本病史，對于有流產(chǎn)或分娩畸形胎兒病史及年齡>35歲的患者，其胎兒畸形的發(fā)生率相對普通孕婦要高。
    （2）早期妊娠時需對胎兒進行致畸五項、唐氏篩查、PAPP-A、AFP、β-hCG、超聲NT等非侵入性檢查，對于廣東、廣西、湖南、湖北、重慶等地區(qū)還需進行地中海貧血篩查，排查胎兒畸形可能。其中唐氏篩查除對胎兒21三體綜合征有風險提示作用外，對13、18三體綜合征的發(fā)生也有提示作用；PAPP-A與AFP可作為非侵入性手段對水腫胎的發(fā)生進行風險評估。對上述檢查結果中存在異常的高?；颊撸蓪ζ湫薪q毛染色體檢查，以確定其染色體核型是否異常。
    （3）在胎兒畸形的診斷中，超聲診斷占著最重要的地位，隨著超聲技術的發(fā)展，幾乎95%的胎兒形態(tài)結構異?？梢酝ㄟ^超聲檢查進行宮內診斷。妊娠中期可通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)絕大部分的胎兒形態(tài)結構畸形。
    此外，對于早期妊娠中提示畸形可能，但未行絨毛染色體檢查者，可結合中期妊娠血清學檢查結果，考慮行羊膜腔穿刺術，以進一步排查胎兒是否存在染色體異常。

    2.子宮解剖因素：在子宮解剖因素中，中隔子宮、雙角子宮、子宮肌瘤等均可通過孕前超聲及宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)。在子宮解剖因素所致中期妊娠胎兒丟失的原因中，宮頸功能不全最為重要。
    診斷要點：
    （1）病史：具有明確的宮頸損傷史或妊娠中期反復自然流產(chǎn)史，流產(chǎn)多發(fā)生在相同孕周，流產(chǎn)發(fā)生前多無明顯宮縮，典型病例會出現(xiàn)妊娠中期或晚期的早期宮頸無痛性擴張，伴羊膜囊膨出，隨后不成熟胎兒娩出。婦科檢查可見宮頸陳舊性裂傷。
    （2）孕前檢查：黃體期行宮腔鏡檢查可無阻力通過8號宮頸擴張器，子宮輸卵管碘油造影檢查提示宮頸內口水平的頸管寬度>0.6cm。
    （3）妊娠期檢查：一般對于單胎妊娠宮頸功能不全的檢查時間應該在14～16周，超聲檢查提示宮頸長度<25mm，即可診斷為宮頸功能不全。若超聲提示宮頸內口出現(xiàn)漏斗樣改變時，則早產(chǎn)風險會極大地增加。對于宮頸功能不全患者的治療，目前的主要手段為宮頸環(huán)扎術，可分為：選擇性宮頸環(huán)扎術、應急宮頸環(huán)扎術和緊急宮頸環(huán)扎術。
    2003年ACOG推薦：
    （1）3次及3次以上不能解釋的中期妊娠流產(chǎn)或早產(chǎn)，建議在13～16周進行預防性宮頸環(huán)扎術；
    （2）對于3次以下的中期妊娠流產(chǎn)和早產(chǎn)者，循證醫(yī)學證據(jù)不足以支持預防性環(huán)扎術，建議行陰道超聲監(jiān)測宮頸長度。有學者認為沒有早產(chǎn)高危病史的宮頸縮短和漏斗形成的孕婦進行宮頸環(huán)扎術并不能改善妊娠結局。

    3.血栓性疾?。?/strong>目前普遍認為并非所有孕婦均需接受血栓性疾病相關篩查，僅符合下列條件人群需要進行相關檢查：
    （1）曾有血栓性疾病病史及家族史的患者；
    （2）有復發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內死亡病史，反復胎兒宮內生長受限病史者；
    （3）有妊娠期合并癥，如子癇前期、胎盤早剝等病史者。
    ACOG指南指出，對于有復發(fā)性流產(chǎn)病史的患者，均需進行抗心磷脂抗體檢查，因為對其結果陽性的患者進行預防性抗凝治療能明顯改善患者的妊娠結局。而對于其他妊娠期血栓前狀態(tài)的診斷指標目前尚有爭論，有學者提出以下相對特異性的實驗室診斷指標：
    （1）反應血管內皮細胞受損情況的血管性血友病因子、內皮素-1升高；
    （2）反應血小板活化程度的血小板顆粒膜蛋白-140升高；
    （3）反應凝血酶生成增多的血漿纖維蛋白肽A升高；
    （4）反應生理性抗凝物活性的抗凝血酶Ⅲ下降、血漿游離蛋白S下降；
    （5）反應纖溶系統(tǒng)活性的血漿組織型纖溶酶原激活物下降，血漿纖溶酶原激活劑的抑制物-1升高，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物和D-二聚體均增高（繼發(fā)性纖溶亢進的敏感指標），纖溶酶抑制劑升高。若血栓前狀態(tài)診斷成立后，需對患者進行抗凝治療，以改善患者胎盤循環(huán)狀態(tài)。