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    一、外科放射導向的概念及應用歷史

    近年來由于核醫(yī)學顯像診斷技術的發(fā)展，放射導向技術在腫瘤外科的應用有了很大的進步。放射導向外科（radioguided surgery，RGS）已成為外科學中的一門分支學科。

    RGS主要應用放射性同位素的示蹤技術為腫瘤外科手術中正確尋找病灶、判定病灶切除范圍、轉移淋巴結合隱匿病灶的判斷等方面提供有效的幫助，使手術的完整性得到很大提升。另外，RGS在手術取樣活檢中對病灶的定位及取樣靶點的確定等也具有很重要的價值。

    RGS最先由美國哈佛大學醫(yī)學院Selverstone等使用32P作為放射導向劑，成功切除腦瘤，至今已有60余年歷史。20世紀50年代為了適應放射導向技術在外科手術中的應用，成功研制了手術用的微型γ射線探測器（gamma detection probe）。1956年美國田納西州醫(yī)學院的橡樹嶺核研究所Harris等第一個用Probe，以131I為示蹤導向劑，手術中成功切除甲狀腺殘留組織。進入80年代，由于單克隆抗體-腫瘤特異性的標志物迅猛發(fā)展，用同位素標記單克隆抗體作手術導向有很多報道，掀起這一波高潮的是1984年美國俄亥俄州大學的Aitkon等。他用131I標記多克隆CEA抗體作手術導向，切除結腸癌獲得成功。然而隨著放射免疫顯像的深入研究，人們對其特異性和臨床應用產(chǎn)生質疑，所以用單克隆抗體作手術導向也逐漸消退。

    20世紀90年代，美國伯林頓的佛蒙特大學醫(yī)學院Krag等使用99mTc標記放射性膠體用于乳腺癌患者前哨淋巴結導向手術獲得成功，此后，放射導向技術在腫瘤前哨淋巴結的探查方面應用越來越多，起先對淺表腫瘤（如乳腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤）的前哨淋巴結尋找及手術切除，后引申到深部腫瘤（如胃癌、結直腸癌等）前哨淋巴結的尋找和切除。前哨淋巴結的臨床應用已成為外科放射導向技術發(fā)展的最重要方向之一。21世紀PET和PET/CT已成為探查腫瘤的重要醫(yī)學影像手段，因此18F-FDG在腫瘤外科手術中也得到有效的應用。

    縱觀RGS應用史，可得出以下幾個觀點：
    （1）放射性核素顯像診斷技術與外科放射導向技術兩者平行發(fā)展。
    （2）RGS的發(fā)展與腫瘤特異性標志物的開發(fā)緊密相關。單克隆抗體為導向劑一度掀起了放射免疫導向外科（radioimmuoguided surgery，RIGS）的熱潮；放射性膠體的應用形成了放射導向前哨淋巴結活檢（radioguided seatinel lymph node biopsy，RGSLNB）——外科導向技術的重要分支；PET形成了18F-FDG定向外科技術（18F-FDG directed surgery，F(xiàn)DGDS）。
    （3）RGS技術的臨床價值是：
    ①在手術中迅速發(fā)現(xiàn)病灶，切除病灶，亦對有否殘存病灶加以確定，因此縮短了手術時間，提高了手術的完整性和成功率。
    ②對異位病灶（如甲狀腺、甲狀旁腺、嗜鉻細胞瘤等），轉移性腫瘤，轉移性淋巴結的術中定位及確定具有重要的臨床價值。
    ③對腫瘤的壞死組織與活性組織的鑒別。

    RGS使用的導向劑對目標靶——具有生物活性的腫瘤組織，可特異性親和并被攝取，而對壞死組織不親和，不被攝取。因此，在手術中可識別腫瘤壞死組織與活性組織。

    二、RGS的應用現(xiàn)狀

    （一）關于微型放射探測器

    手術使用probe根據(jù)所用的放射導向藥物的核素輻射能量不同來進行選擇。probe可分三種：即β-probe、γ-probe和超高能的PET-probe。發(fā)射β射線的藥物選用β-probe（如32P標記藥物）；發(fā)射γ射線（如131I、123I、99mTc等標記藥物）選用γ-probe；使用18F、124I等標記藥物要選用PET-probe。

    用得較多的γ-probe有兩種：一種是閃爍晶體探測器（常用NaI和CSI作為晶體）。它具有靈敏度高，可測能量范圍大的優(yōu)點，缺點是體積較大，重量較重。另一種是半導體探測器，優(yōu)點是體積小，重量輕，缺點是靈敏度低，僅用于低能射線探測。

    （二）臨床應用現(xiàn)狀

    RGS在外科手術應用中有以下幾種應用技術。

    1.RGSLNB：

    這是目前應用最多的一項技術。特別是在乳腺癌手術中，腫瘤被手術切除后，對醫(yī)師來說最重要是判斷有否淋巴結轉移、往哪組淋巴結轉移、現(xiàn)轉移最前面的淋巴結是哪個。RGSLNB有助于解答這些問題。

    前哨淋巴結的測定具有重要的臨床意義：
    （1）按TNM結果評估病程期。
    （2）確定手術方案。
    （3）幫助指導放療計劃。
    （4）了解內乳淋巴結深度，有助于電子束治療。

    RGSLNB有助于手術的完整性和徹底性。

    RGSLNB方法：在手術前1～6h注射99mTc-s膠體，劑量報道最低為0.1mCi，最高為10mCi。注藥方法有三種，即患側乳房的腫瘤上方皮下或皮內注射、患側乳房腫瘤內注射和患側乳房腫瘤周圍組織內注射。理論上腫瘤內注射方法最合理，與淋巴液流向一致，但缺點是注藥穿刺進程中可能造成瘤細胞的污染。許多報道均采用患側乳房腫瘤上方皮下或皮內注射。手術使用probe按放射性強弱可得到一幅淋巴結圖譜，然后制訂淋巴結清掃手術方案。

    黑色素瘤也是RGSLNB應用的一個重要疾病。黑色素瘤有以下幾種類型：淺表型（65%）；淋巴結型（25%）；惡性雀斑型（5%）和肢體著斑狀（5%）。該病的療效取決于病程的判斷及皮膚侵入深度與范圍和淋巴結受累情況。黑色素瘤5年生存率取決于腫瘤厚度：<1.5mm，90%患者無轉移；4mm厚度則50%患者有轉移；>4mm則10%患者有遠處轉移。RGSLNB對SLN檢出陽性率可達98%，而傳統(tǒng)的藍染法僅27.3%。

    操作方法：在手術前1～6h皮內注射99mTc-s膠體0.4～1mCi，一般采用病灶周圍或病灶內四點不同方位（即東、南、西、北）注射法。在手術前也可先進行一次淋巴顯像，大致了解有否淋巴轉移和前哨淋巴結的方位。手術中借助probe可實時探測放射性得到受累淋巴結圖，然后決定手術方案。

    2.RGS在甲狀旁腺手術中的應用：

    近年來RGS在甲狀旁腺手術中的應用尤為突出。使用γ-probe做甲狀旁腺外科手術，其優(yōu)點：
    （1）方法簡便，縮短手術時間。γ-probe可正確引導外科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)病灶部位。手術切口小，因此也稱為最小創(chuàng)傷放射導向甲狀旁腺切除術（minimaggy-invasive radioguided parathyroid surgery，MIRP），手術成功率達95%以上。
    （2）γ-probe有助于評估手術摘除病變組織的完整性。使用RGS技術，在手術中除了可快速發(fā)現(xiàn)術前診斷的病灶，還可發(fā)現(xiàn)術前未發(fā)現(xiàn)的隱匿性病灶，特別是對于甲狀旁腺增生病灶的發(fā)現(xiàn)很敏感，這在術前影像診斷中往往為陰性?，F(xiàn)在對于手術摘除病變組織的完整性評估方法是：摘除病灶后即刻測定血PTH值，比術前測定值下降50%以上為手術完整；未降50%說明尚有隱匿性病灶存在。
    （3）γ-probe有助實現(xiàn)：①最小手術切口，最小手術損傷；②縮短手術時間、麻醉時間和住院時間；③減輕術后疼痛；④切口小，實現(xiàn)最好美容效果；⑤降低醫(yī)療費用。
    注：RGSLNB：放射導向前哨淋巴結活檢；RIME：放射導向外科手術中病灶邊緣評估；RIGS：放射免疫導向外科；FDGDS：18F-FDG導向外科；RGS：放射導向外科

    RGS在甲狀旁腺手術中的應用方法有兩種：
    （1）同日法（same-day）：
    ①手術前3h靜脈注射99mTc-MIBI20～25mCi，注藥后30min及2h完成甲狀旁腺早時相和延遲相的顯像，根據(jù)顯像結果在病變部位的體表皮膚處作一標志。利于手術切口部位的確定。
    ②注藥后3h手術，切口為2cm。
    ③用probe分別探測甲狀腺、脂肪和淋巴結本底，以顯像陽性病灶的相對對側甲狀腺部位作為本底較為合適。也有報道以甲狀腺峽部放射性作為本底。
    ④探測高放射性甲狀旁腺組織校準為高于甲狀腺本底20%為陽性病灶。
    ⑤切除病灶并即刻測定PTH值。切除病灶平均19min，整個手術時間平均為48min。
    （2）隔日法（separate-day）：
    ①手術前日做常規(guī)99mTc-MIBI甲狀旁腺顯像，并在陽性病灶的頸部部位作一標志；
    ②手術前1～2h靜脈注射99mTc-MIBI10mCi。
    ③進手術室后測甲狀腺本底，一般選甲狀腺峽部部位為臟器本底；
    ④術中用probe測高于本底20%為不正常甲狀旁腺，并記錄未切除的病灶（in vivo）計數(shù)；
    ⑤病灶切除后測離體腺體（ex vivo）計數(shù)，一般高于本底20%的病灶可不做冰凍切片。

    RGS對異位高功能甲狀旁腺組織的定性定位診斷應用價值更高，甲狀旁腺在胚胎發(fā)育中隨胸腺下降而發(fā)生異位。異位甲狀旁腺常發(fā)生在頸動脈鞘內、甲狀腺內、氣管食管溝內和縱隔內。在診斷異位高功能甲狀旁腺組織方面，X線、CT只能作解剖定位診斷，但99mTc-MIBI甲狀旁腺顯像不僅能作定位診斷也能作定性診斷，所以RGS對于異位甲狀旁腺手術具有很重要的意義。RGS可在手術中迅速發(fā)現(xiàn)病灶，以最小的創(chuàng)傷，最短的手術時間切除病灶。在異位甲狀旁腺的手術中一般采用99mTc-MIBI作放射導向劑，操作與上述甲狀旁腺常規(guī)方法相同。近年也有用18F-FDG作放射導向劑的報道。一般在手術前1～2h靜脈注射18F-FDG5mCi，手術中使用PET-probe進行探測。

    三、RGS的發(fā)展方向

    1.放射導向劑的開發(fā)：RGS已有60余年的歷史，發(fā)展起伏跌宕，開發(fā)的關鍵在于放射性示蹤劑。對于示蹤劑，要求對靶目標（手術切除病灶）有很高的特異親和性。至今所用的對腫瘤組織親和的示蹤劑18F-FDG、99mTc-MIBI、單克隆抗體等；用于前哨淋巴結探測的示蹤劑（如99mTc-標記的膠體等）均特異性不高，與靶目標的親和力不強。對靶目標特異性強、親和力高的放射示蹤劑的開發(fā)是RGS和核素顯像診斷技術發(fā)展的重要課題。

    2.RGS要有效服務于微創(chuàng)手術：RGS要有效服務于微創(chuàng)手術需取決于三個問題：即提供最合適的切口位置；選用最小的切口和最短的手術時間。目前RGS對某些手術，如：甲狀旁腺手術、甲狀腺癌轉移灶手術等能提供一定的幫助，但對于較大手術的幫助則較小。因此提供優(yōu)良的放射導向劑和提供較小型高靈敏的probe是有效服務于微創(chuàng)手術的重要研究方向。

    3.RGS與SLN：現(xiàn)在RGS用于前哨淋巴結探查較多，也是提高手術完整性的重要方面?，F(xiàn)在用于SLN手術的示蹤劑99mTc標記的膠體，它對于轉移性淋巴結與正常淋巴結的鑒別缺乏特異性，它主要還是反應淋巴流向來間接判斷前哨淋巴結的位置，它不能使臨床醫(yī)師得到一幅腫瘤病灶轉移淋巴結圖譜，只能得到一幅腫瘤組織淋巴液流向的簡圖，這離要以最小的創(chuàng)傷完成轉移淋巴結的清掃距離尚大。因此開發(fā)一種高特異高親和病變淋巴結而且又有隨淋巴液流動的導向劑是非常關鍵的課題。

    綜上所述，RGS在外科領域中是具有發(fā)展?jié)摿Φ囊粋€分支學科，對指導外科手術、制訂手術方案具有較高的臨床價值，相信隨著放射導向劑的不斷開發(fā)和probe儀器的不斷改良，其應用的前景會越來越廣。