5 治療
常規(guī)的治療包括非甾類抗炎藥如撲熱息痛、糖皮質(zhì)激素和抗風(fēng)濕藥如環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤(MTX)、環(huán)磷酰胺、羥基氯喹等,靜脈注射丙種球蛋白、血漿置換也有應(yīng)用,但以上治療的效果并不確定,即使聯(lián)合用藥亦是如此?;趯?duì)AOSD發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí),生物治療顯示了良好的前景,但仍缺乏大規(guī)模的臨床觀察結(jié)果。這類新的治療主要包括了以下幾種。
5.1 抗TNF治療
Yang等報(bào)道l例對(duì)環(huán)孢菌素和激素耐藥的AOSD患者,因?yàn)樽笮氖夜δ苷系K而出現(xiàn)明顯的充血性心衰和高鐵蛋白血癥,用TNF-a的拮抗劑融合蛋白依那西普治療后,臨床癥狀消失,左室收縮功能恢復(fù)正常。Thonhofer等報(bào)道1例并發(fā)腎功能不全、蛋白尿。多種藥物治療無(wú)效的41歲男性AOSD患者,經(jīng)抗TNF—a抗體英夫利昔單抗靜滴治療,關(guān)節(jié)痛減輕。尿蛋白明顯降低,后因故改用依那西普,關(guān)節(jié)炎消失,隨訪12個(gè)月,病情穩(wěn)定。法國(guó)的一個(gè)20例患者的研究中,英夫利昔單抗單獨(dú)治療其中10例,依那西普單用于其中的5例。前者有4例獲得完全緩解,2例失敗的患者有兒童期發(fā)病現(xiàn)象,而該藥已證實(shí)對(duì)全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎療效不佳,其余病例獲得部分緩解??偗熜坪鯊?qiáng)于依那西普。近來(lái)Babacan等報(bào)道用英夫利昔單抗治療難治性AOSD合并膜性腎小球腎炎,也獲得了成功。另一種抗TNF—a抗體阿達(dá)木單抗在耐藥AOSD患者治療中的成功應(yīng)用也有報(bào)道
5.2 IL-l阻滯治療
K6tter等研究IL-1受體拮抗劑阿那白滯素在耐藥(如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、TNF拮抗劑)AOSD中的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥起效快(1~3 d),激素得以減量,血沉(ESR)、CRP、白細(xì)胞、鐵蛋白和肝酶等恢復(fù)正常。在活動(dòng)性疾病中中度升高的IL-1水平和高度升高的IL-18水平恢復(fù)正常。因而認(rèn)為阿那白滯素對(duì)耐藥和有生命威脅的AOSD有效,血清IL-18水平和CRP、ESR、肝酶、鐵蛋白和白細(xì)胞一樣,對(duì)判斷疾病活動(dòng)性和對(duì)治療的反應(yīng)有助。在法國(guó)一項(xiàng)規(guī)模較大的研究中,Lequerr等用阿那白滯素治療20例全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和15例AOSD,11例AoSD患者至少達(dá)到了美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的50%改善標(biāo)準(zhǔn),2例患者激素完全停用,12例患者劑量減少45%~95%,療效優(yōu)于全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。Naumann等研究阿那白滯素對(duì)8例耐藥AOSD的療效(其中6例經(jīng)依那西普、2例經(jīng)阿達(dá)木單抗、1例經(jīng)英夫利昔單抗治療而未獲得長(zhǎng)期效應(yīng)),隨訪6~48個(gè)月,所有患者在首劑阿那白滯素注射后數(shù)小時(shí)內(nèi)皮疹、關(guān)節(jié)炎等臨床癥狀顯著改善,CRP、ESR、鐵蛋白、中性粒細(xì)胞等炎性標(biāo)志物在1~4周內(nèi)恢復(fù)正常(除1例的CRP和鐵蛋白外),激素也得以快速減量。
5.3 IL-6阻滯治療
De Bandt等用抗IL-6受體抗體Tocilizumab治療1例病史lo年,大劑量激素以及MTX、來(lái)氟米特、沙立度胺、依那西普、英夫利昔單抗、阿那白滯素治療效果不佳的36歲女性AOSD患者,劑量為8 mg/kg,每2周靜脈注射1次,同時(shí)合用激素和MTX。用藥4次后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常,5次后全身性癥狀消失,7次后關(guān)節(jié)癥狀消失,7個(gè)月后激素和MTX停用,患者恢復(fù)工作,肝酶及膽固醇保持正常。雖然一度因巨細(xì)胞病毒感染而停用,但重新應(yīng)用后治療反應(yīng)依舊。新的成功治療時(shí)有報(bào)道,Yoshimura等認(rèn)為該藥對(duì)耐藥AOSD的關(guān)節(jié)損傷尤其有效。
5.4 抗CD20B細(xì)胞治療
利妥昔單抗是一個(gè)以B細(xì)胞為靶向的抗CD20單克隆抗體,可清除B細(xì)胞。Ahmadi—Simab等H30首次報(bào)道將其用于2例依那西普和英夫利昔單抗治療無(wú)效的耐藥AOSD患者,靜滴劑量為375 mg/m2,每隔4周靜滴100 mg強(qiáng)的松龍,癥狀完全消失,口服強(qiáng)的松龍劑量由每天50 mg減至5 mg。流式細(xì)胞分析顯示循環(huán)中的B細(xì)胞完全消除。治療過(guò)程中未觀察到任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Bartoloni等先后用皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗、依那西普與MTX聯(lián)用治療1例59歲白人男性AOSD患者。未獲得病情的長(zhǎng)期緩解,患者拒絕每天注射阿那自滯素,因此換用利妥昔單抗1 g(2次靜脈注射間隔2周)與MTX聯(lián)用,發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎等癥狀很快緩解,第2、3個(gè)周期間隔6個(gè)月進(jìn)行,耐受性好,激素從每天50 mg漸減至5 mg,各種炎性指標(biāo)逐漸降至正常。
5.5 抗核轉(zhuǎn)錄因子KB治療
核轉(zhuǎn)錄因子KB與結(jié)節(jié)病等炎癥性疾病有關(guān),它存在于胞漿內(nèi),被TNF、IL-1和內(nèi)毒素等炎性刺激物激活后轉(zhuǎn)入胞核。其抑制劑沙立度胺在相關(guān)疾病的治療中取得了明顯效果。近來(lái)Criado等報(bào)道1例52歲白人婦女AOSD患者,MTX治療第2個(gè)月炎癥活動(dòng)的標(biāo)志物減少,但皮損未消失。改沙立度胺治療,2周后皮損完全消退。認(rèn)為該藥可以作為治療AOSD的一個(gè)選擇。
6 生物治療的不良反應(yīng)
雖然AOSD的生物治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)展,但隨著這種治療在各種炎癥性疾病中的廣泛應(yīng)用,耐藥現(xiàn)象及不良反應(yīng)也逐漸浮現(xiàn)出來(lái)。耐藥現(xiàn)象主要出現(xiàn)在較早應(yīng)用于臨床的TNF-a拮抗劑依那西普、英夫利昔單抗,IL-1拮抗劑阿那白滯素等。不良反應(yīng)包括感染、注射部位的反應(yīng)、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(如全血細(xì)胞減少和再生障礙性貧血、血小板減少)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)(如充血性心衰及死亡)、自身免疫樣綜合征(如狼瘡樣綜合征、抗核抗體、抗雙股DNA抗體升高等)、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缑撍枨蕵泳C合征、視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎、多系統(tǒng)硬化、巴金森病等)、牛皮癬樣皮膚損害等,以及血脂升高、肝功能異常、腹瀉等。鑒于對(duì)IL-18在AOSD發(fā)病中所起的重要作用的新認(rèn)識(shí),我們期盼新的更有效的抗IL-18藥物早日用于臨床。
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