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    成人Still?。╝dult-onset Still'S disease，AOSD）是一種病因未明，不同人種中流行病學(xué)特征不同，以長期發(fā)熱、一過性皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛、淋巴結(jié)腫大、外周血白細胞總數(shù)及中性粒細胞、肝功能受損等為臨床特征的全身炎癥性疾病。近年來在其發(fā)病機制、診斷和治療方面有了長足的進展，在此作一個簡單綜述。

    1 病因和發(fā)病機制

    AOSD的病因不明，通常認為由各種感染誘發(fā)，曾被稱為亞急性敗血癥。近年來認為細胞因子水平的改變在本病的發(fā)病過程中起了重要作用?；颊叩拇傺滓蜃尤绨捉樗?（IL-1）、IL-6、IL-18、r-干擾素（IFN-r）、腫瘤壞死因子（TNF）和巨噬細胞集落刺激因子等均升高。Burger等認為IL-1在炎癥應(yīng)答中是一個決定性的調(diào)節(jié)劑，在機體的自然應(yīng)答和導(dǎo)致慢性炎癥的病理學(xué)條件的發(fā)展中扮演重要角色。重組的IL-1受體拮抗劑阿那白滯素在AOSD的治療中起到引人注目的效果，表明IL-1與AOSD的發(fā)病有關(guān)。IL-6是一個多功能細胞因子，可調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答和免疫反應(yīng)，其過量產(chǎn)生與多種自身免疫性疾病的發(fā)病有關(guān)。其受體抗體Tocilizumab能抑制IL-6活性，有治療AOSD等風(fēng)濕性疾病的作用，作者認為IL-6也與疾病的發(fā)生有關(guān)。而IL-18在AOSD發(fā)病中的作用越來越被重視。它在AOSD的急性階段過量產(chǎn)生，并被認為是啟動誘導(dǎo)IFN-r、IL-6和TNF-a的炎癥級聯(lián)反應(yīng)的細胞因子。

    動物實驗研究表明與內(nèi)毒素血癥相關(guān)的肺損傷與血和肺組織內(nèi)IL-18水平升高有關(guān)。Sugiura等證實IL-18基因啟動子的多形性與日本人AOSD發(fā)病有關(guān)，s01純合子型日本人的AOSD易感性升高。Chen等研究IL-18啟動子位點607 C／A多形性與AOSD的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)純合子AA和低IL-18水平可能是中國人發(fā)生AOSD的保護因素。進一步的研究表明，AOSD患者血清sFas、sFas-L和基質(zhì)金屬蛋白酶-3水平升高，并且高于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，其波動與疾病的活動性相平行，顯示它們可能涉及疾病的發(fā)病機制。通過檢測AOSD和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者及對照組外周血淋巴細胞自發(fā)和IL-18激發(fā)的凋亡百分比、血清IL-18水平、經(jīng)IL-8處理的外周血單核細胞的半胱天冬酶和凋亡調(diào)節(jié)基因（包括Fas、FasI。、Bcl-2和p53）的轉(zhuǎn)錄物，發(fā)現(xiàn)未治療的活動性AOSD患者自發(fā)的和IL-18激發(fā)的凋亡外周血淋巴細胞百分比顯著高于正常對照組。而經(jīng)過有效治療后，二者均顯著下降，并與臨床癥狀的改善和血清IL-18水平的降低相平行。因而認為IL-8在AOSD患者發(fā)病過程中的作用是通過上調(diào)Fasl。和p53轉(zhuǎn)錄物而產(chǎn)生的。

    2  臨床表現(xiàn)

    發(fā)熱是最常見的臨床表現(xiàn)，多數(shù)報道認為其發(fā)生率為100％，其他常見癥狀包括關(guān)節(jié)痛／關(guān)節(jié)炎、咽痛、皮疹、淋巴結(jié)腫大、脾大等。也有的報道認為關(guān)節(jié)痛最多見。其他較少見的癥狀還有肝大、漿膜炎，以及蕁麻疹、腕掌、腕骨間關(guān)節(jié)狹窄、彌漫性肺泡出血、彌漫性血管內(nèi)凝血、肩關(guān)節(jié)內(nèi)米粒樣小體形成、心臟瓣膜病變，并有合并腦血管狹窄致神經(jīng)病變、門靜脈血栓形成、血栓性血小板減少性紫癜、結(jié)節(jié)性多動脈炎、癲癇持續(xù)狀態(tài)、多臟器功能衰竭、噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HS）或稱反應(yīng)性巨噬細胞活化綜合征、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥，甚至是首發(fā)表現(xiàn)，以及繼發(fā)性肺動脈高壓等。

    3  實驗室檢查

    除了血自細胞、中性粒細胞、血沉、C一反應(yīng)蛋白（CRP）等反應(yīng)急性炎癥存在的指標(biāo)升高外，血清鐵蛋白升高是最主要的實驗室指標(biāo)。近來有系列研究顯示，雖然與疾病緩解時間或慢性／致畸性關(guān)節(jié)炎的存在無關(guān)聯(lián)，89％的AOSD患者血清鐵蛋白水平升高。其中近一半超過正常值的5倍。另一個最近的病例對照研究確定高于正常上限5倍的血清鐵蛋白和鐵蛋白／CRP比例升高有助于鑒別AOSD與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并且5倍以上升高的鐵蛋白水平與慢性的疾病過程相關(guān)。另外，升高的鐵蛋白可能代表合并有HS的存在。而要確定AOSD患者是否合并有HS。

    低糖化鐵蛋白比例（20％以下）比高鐵蛋白水平更有意義，其敏感性、特異性以及陽性和陰性預(yù)測值分別為0.86、0.71、0.91和0.63。高甘油三酯血癥與高鐵蛋白血癥同時存在也可能預(yù)示著HS的存在。另有作者認為低結(jié)合珠蛋白水平、非常高的鐵蛋白水平和中性粒細胞計數(shù)正?；蚪档退坪跏茿OSD患者并發(fā)HS的先兆。Kalyoneu等認為維生素B12水平升高是一個有用的診斷合并HS的標(biāo)志物（特異性75％，敏感性100％）。Miyazaki等發(fā)現(xiàn)AOSD繼發(fā)HS的患者血清血紅素氧化酶明顯升高，與其他血液病患者有顯著差別，并且與血清鐵蛋白升高程度呈正相關(guān)，經(jīng)治療血紅素氧化酶與鐵蛋白一樣降低。其他可引起血清鐵蛋白升高的疾?。ㄈ绺窝住⒀合到y(tǒng)疾病、皮肌炎等）患者的血紅素氧化酶并不升高，這可以作為與其他血液疾病，包括有高鐵蛋白血癥的疾病鑒別的要點。

    Zou等第1次證明AOSD患者血清中巨噬細胞游走抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的濃度升高。流式細胞計數(shù)顯示其在單核細胞和T細胞中的表達升高，因而認為MIF可作為疾病評估和監(jiān)測的重要標(biāo)志物。

    4  診斷

    1992年提出的Yamaguchi診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是最敏感的。其敏感性為82.6％，特異性為91％，陽性預(yù)測值為70.3％，陰性預(yù)測值為95.2％，陽性似然比為10.3（4.7～17.1）。2002年Fautrel等提出了一個以糖化鐵蛋白為主要條件的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)他們的工作，他們的診斷標(biāo)準(zhǔn)是最精確的：敏感性為80％，特異性為98.5％。盡管如此，臨床實踐中AOSD被認為是一個排除性診斷，尤其當(dāng)表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱時。Crispin等新近制定了一個臨床標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)他們的評估，證實其敏感性為76.9％，特異性為98％，陽性預(yù)測值為90.9％，陰性預(yù)測值為94.2％（表1）。