枯木逢春的多粘菌素
2021-09-01 03:00
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來源：醫(yī)學(xué)用藥參考
作者：醫(yī)****考
責(zé)任編輯：醫(yī)學(xué)用藥參考
[導(dǎo)讀] 近年隨著多重耐藥和廣泛耐藥革蘭陰性桿菌感染發(fā)生率的不斷上升，過去因?yàn)槎拘源蠖晦饤壍亩囵ぞ赜种匦禄氐脚R床上使用，如今他又有哪些應(yīng)用了呢？
多黏菌素(又稱黏菌素)類抗生素是從多黏芽孢桿菌培養(yǎng)液中分離出的一類多肽類抗生素，有多黏菌素A、B、C、D、E、5種，目前在臨床應(yīng)用有多黏菌素B和E的硫酸鹽和甲磺酸鹽(CMS)。由于多黏菌素腎毒性大，應(yīng)用非常少，但近年來，隨著多重耐藥和廣泛耐藥革蘭陰性桿菌感染發(fā)生率的不斷上升，由于多黏菌素對(duì)多重耐藥和廣泛耐藥革蘭陰性桿菌有著良好的療效，在臨床上應(yīng)用開始逐漸增多。目前認(rèn)為多黏菌素主要通過以下幾方面發(fā)揮抗菌作用：1、黏菌素分子中的聚陽離子環(huán)與革蘭陰性桿菌細(xì)胞膜上的磷酸基結(jié)合，致細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)的嘌呤、嘧啶等小分子物質(zhì)外漏，細(xì)菌膨脹、溶解死亡；2、可經(jīng)囊泡接觸途徑，使細(xì)胞內(nèi)外膜之間的成分交叉，引起滲透不平衡，導(dǎo)致細(xì)菌膨脹、溶解；3、氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致羥自由基的積累，破壞細(xì)菌的DNA；多黏菌素B與多黏菌素E在抗菌譜上基本保持一致，屬窄譜抗菌藥物，對(duì)絕大多數(shù)革蘭陰性桿菌有較好的活性，如對(duì)銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、氣單胞菌屬、大腸埃希菌、腸桿菌等。而對(duì)流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、沙門菌屬和志賀菌屬抗菌活性欠佳。多黏菌素最低抑菌濃度(MIC)折點(diǎn)值詳見下表。注：CLSI為2019年美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)，EUCAST為歐洲抗菌藥物敏感性試驗(yàn)委員會(huì)。
多黏菌素B主要通過非腎途徑清除，尿中的原型藥物＜1%，腎功能不會(huì)影響多黏菌素B血漿濃度。多黏菌素E常用劑型是硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸鹽(CMS)，CMS主要通過腎臟清除，而硫酸黏菌素(即多黏菌素E)主要通過腎臟以外的途徑清除。詳見下圖。(圖來自多黏菌素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí))臨床使用多黏菌素時(shí)一般不單獨(dú)應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)不同感染部位、不同病原菌及藥敏情況聯(lián)合其他抗菌藥物。對(duì)于多重耐藥菌(MDR)的不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌、腸桿菌導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)患者患者，建議靜脈應(yīng)用抗菌藥物聯(lián)合霧化吸入多黏菌素輔助治療；對(duì)于廣泛耐藥菌(XDR)的不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌、腸桿菌導(dǎo)致的HAP/VAP患者，建議多黏菌素靜脈注射聯(lián)合霧化吸入治療。常見霧化給藥方式為：多黏菌素B50mg溶于5mL無菌注射用水中，每12h1次；多黏菌素E30～60mg黏菌素活性基質(zhì)(CBA)溶于2～4mL生理鹽水中，每8～12h1次，應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配。對(duì)于全身用藥48～72h仍未取得預(yù)期效果的碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌(特別是不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌和腸桿菌)所致的腦室炎或腦膜炎，建議每天腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射5mg(50kU)多黏菌素B或125kUCMS(約4.1mgCBA)。首選腦室注射；鞘內(nèi)注射時(shí)應(yīng)注意采用按摩注射法緩慢推注，注意發(fā)生局部刺激的可能。對(duì)于碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌的血流感染，可選擇多黏菌素聯(lián)合藥敏結(jié)果敏感的1個(gè)或多個(gè)抗菌藥物治療；若沒有敏感的藥物，建議聯(lián)合1種或2種MIC靠近折點(diǎn)的抗菌藥物治療。有研究顯示，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌血流感染的28d病死率高達(dá)39%，其中多黏菌素或替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療的28d病死率為12.5%，而多黏菌素單藥治療的病死率為57.1%。與多黏菌素單藥治療相比，基于多黏菌素的聯(lián)合治療有更高的微生物清除率和治愈率。多黏菌素B由于制劑單一臨床使用過程中劑量單位轉(zhuǎn)化相對(duì)簡(jiǎn)單，多黏菌素B1mg相當(dāng)于10kU；而多黏菌素E的劑量換算相對(duì)復(fù)雜，以CBA為單位計(jì)算時(shí)，多黏菌素E1mgCBA＝2.4mgCMS；1mgCMS＝12.5kUCMS。多黏菌素B的負(fù)荷劑量為2.0～2.5mg/kg(相當(dāng)于20～25kU/kg)，輸注時(shí)間1h；在12～24h后給予維持劑量2.5～3.0mg·kg-1·d-1，分2次給藥，持續(xù)輸注1h以上，不需要根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。多黏菌素E負(fù)荷劑量為5mg/kgCBA，最大劑量不超過300mgCBA，持續(xù)靜脈輸注0.5～1.0h以上；在12～24h后給予維持劑量2.5~5.0mg·kg-1·d-1CBA，分2～4次給藥。腎功能不全患者，應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整每日給藥劑量，詳見下表(圖來自多黏菌素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí))注：CLcr為肌酐清除率；a為校正體重估算的CLcr；b為針對(duì)CLcr范圍窄的患者，為了達(dá)到理想的多黏菌素E平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css，avg)2mg/L；c為分2次輸注，間隔12h。多黏菌素的主要不良反應(yīng)是腎毒性、神經(jīng)毒性及色素沉著，以腎毒性最常見。發(fā)生腎毒性時(shí)多黏菌素E需調(diào)整劑量，而多黏菌素B無需調(diào)整劑量，多數(shù)在停藥后腎功能可恢復(fù)。神經(jīng)毒性較腎毒性少見，主要是頭暈及共濟(jì)失調(diào)、面部潮紅、嗜睡等；鞘內(nèi)給藥可見腦膜刺激癥狀，如發(fā)熱、頭疼、頸部僵硬、腦脊液中細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白升高。靜脈注射多黏菌素B后可導(dǎo)致色素沉著，發(fā)生率為8%～15%,色素沉著不會(huì)影響治療效果，部分患者在停藥后膚色可恢復(fù)。使用多黏菌素不僅需注意不良反應(yīng)的發(fā)生以下情況也需避免使用。2、避免與筒箭毒堿肌肉松弛劑和其它神經(jīng)毒性藥物（醚、筒箭毒堿，琥珀酰膽堿，加拉明、十甲季銨和檸檬酸鈉）合用，可能導(dǎo)致呼吸制，如果出現(xiàn)呼吸麻痹癥狀，應(yīng)給予呼吸輔助，停用藥物。3、避免與氨基糖苷類、萬古霉素等其他腎毒性藥物合用。[1] 孟現(xiàn)民,董平,張永信. 多黏菌素類抗生素[J]. 上海醫(yī)藥,2015(23):3-7.[2] 鈕曉淑,胡昌勤,常艷. 多黏菌素類抗生素的研發(fā)沿革與現(xiàn)狀[J]. 中國(guó)藥師,2021,24(5):936-940. DOI:10.3969/j.issn.1008-049X.2021.05.031.[3] 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)危重醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì),中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)感染性疾病循證與轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會(huì). 多黏菌素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華危重病急救醫(yī)學(xué),2019,31(10):1194-1198. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2019.10.003.
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