您所在的位置:首頁 > 心血管內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 奧美沙坦全程干預(yù)心血管疾病進(jìn)程
隨著世界范圍內(nèi)高血壓相關(guān)研究的持續(xù)開展,高血壓患者和臨床醫(yī)生開始更多關(guān)注降壓藥物能夠帶來的心血管獲益。同時(shí),人們對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的認(rèn)識(shí)也日趨深入,越來越多的證據(jù)顯示,RAAS參與了心血管事件鏈多個(gè)環(huán)節(jié)的發(fā)生發(fā)展,而具有調(diào)節(jié)RAAS作用的降壓藥物能真正實(shí)現(xiàn)對(duì)心血管疾病進(jìn)程的全程干預(yù)。新型血管緊張素受體拮抗劑(ARB)奧美沙坦具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu),可以實(shí)現(xiàn)更優(yōu)化的RAAS調(diào)節(jié)。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí),奧美沙坦憑借強(qiáng)效降壓優(yōu)勢(shì)及良好的靶器官保護(hù)作用在同類藥物中脫穎而出。本文從作用機(jī)制及臨床研究兩方面對(duì)奧美沙坦的心血管保護(hù)作用進(jìn)行綜述。
“2046”獨(dú)特機(jī)制、平衡調(diào)節(jié)RAAS助力奧美沙坦更強(qiáng)降壓,更優(yōu)保護(hù)
不同ARB類藥物在共同的結(jié)構(gòu)外,還具有一些不同的側(cè)鏈結(jié)構(gòu),這決定了它們各自具有一些特殊的藥理學(xué)特性,對(duì)AT1受體的抑制作用也各不相同。
多數(shù)ARB具有共同的聯(lián)苯四咪唑環(huán),可與AT1受體上的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)激活位點(diǎn)結(jié)合,因而阻斷了AngⅡ與受體的結(jié)合,產(chǎn)生基本的受體拮抗作用。這是ARB所共有的對(duì)AT1受體化學(xué)激活的抑制作用。但是,要完全抑制AT1受體的結(jié)構(gòu)性活性和機(jī)械活性,還需要聯(lián)苯四咪唑環(huán)上具有活性集團(tuán)。
奧美沙坦在結(jié)構(gòu)上有別于其他ARB,其在咪唑環(huán)上具有羧基和羥基“2”條側(cè)鏈,該獨(dú)特雙鏈結(jié)構(gòu)不僅能與AT1受體的谷氨酰胺結(jié)合,拮抗其作用,還能與AT1受體上的其他3 個(gè)氨基酸位點(diǎn)結(jié)合,即共“4”個(gè)結(jié)合位點(diǎn),產(chǎn)生對(duì)AT1受體結(jié)構(gòu)性活性和機(jī)械激活的完全抑制作用,即反向激動(dòng)效應(yīng)。這時(shí),即使高濃度的AngⅡ或者較強(qiáng)的機(jī)械牽張也很難將奧美沙坦解離、置換下來。可見,奧美沙坦可使AT1受體完全失活(“0”激活),從而抑制一系列生物學(xué)效應(yīng)。此獨(dú)特的作用機(jī)制使得奧美沙坦的降壓療效超越其他“6”個(gè)ARB,這就是奧美沙坦不同于其他ARB的“2046”密碼(圖1)。
隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)RAAS 中包括AT1 受體、AngⅡ、血管緊張素酶(ACE)等對(duì)心血管系統(tǒng)有損傷作用的組成部分,也包括ACE2和Ang(1-7)等具有保護(hù)功能的組成成分。研究證實(shí)ACE2不僅可降低AngⅡ水平,且可生成舒血管物質(zhì)Ang(1-7)活性多肽,后者通過與細(xì)胞膜上的MAS受體結(jié)合發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),奧美沙坦可升高ACE2、Ang(1-7)和MAS三個(gè)保護(hù)分子的表達(dá)水平,且作用優(yōu)于其他ARB.
綜上所述,從對(duì)RAAS的調(diào)節(jié)作用來看,可以說奧美沙坦不僅僅是簡(jiǎn)單的RAAS抑制劑,而且還是很好的調(diào)節(jié)劑。
早期阻斷心血管事件鏈:奧美沙坦提供更優(yōu)心腦血管保護(hù)
心血管疾病發(fā)生、發(fā)展源于患者整體血管系統(tǒng)的損害及其進(jìn)展。由高血壓等因素導(dǎo)致的血管內(nèi)皮受損和血管內(nèi)皮功能減退并進(jìn)一步發(fā)展為動(dòng)脈硬化及粥樣硬化性疾病,是一系列心腦腎靶器官損害乃至血管事件發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。奧美沙坦能夠在進(jìn)行降壓治療的同時(shí)兼顧血管保護(hù),早期阻斷心血管事件鏈的進(jìn)展。
從“炎”治理,抑制內(nèi)皮損傷 有大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí),RAAS系統(tǒng)生成的主要活性物質(zhì)AngⅡ具有促炎作用,可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、心臟血管重構(gòu)以及心血管并發(fā)癥的發(fā)生。有報(bào)道指出,測(cè)定血液中炎癥介質(zhì)的含量可協(xié)助推測(cè)患者動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的情況。其中,高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)水平是心血管事件的***危險(xiǎn)因素(Circulation 2004, 109:1955)。
EUTOPIA 研究證實(shí),與非ARB降壓治療相比,在降壓水平一致的情況下,奧美沙坦組于治療6周時(shí)即可顯著降低hsCRP(-15.1%;P<0.05)(圖2)、高敏TNF-α(P<0.02)、白細(xì)胞介素-6(P<0.05)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(P<0.01)水平。
逆轉(zhuǎn)微動(dòng)脈硬化 高血壓是血管病,患者往往在血壓升高之前就已出現(xiàn)血管功能和結(jié)構(gòu)的改變。因此,預(yù)防和逆轉(zhuǎn)早期小動(dòng)脈,尤其是微動(dòng)脈的硬化和重構(gòu)是有效干預(yù)高血壓進(jìn)展、預(yù)防靶器官損害的關(guān)鍵。
VIOS研究證實(shí),奧美沙坦可有效延緩阻力血管微動(dòng)脈的形態(tài)學(xué)變化,逆轉(zhuǎn)微動(dòng)脈的硬化重構(gòu)。該前瞻性、隨機(jī)分組、活性藥物對(duì)照研究共納入了50 例1級(jí)高血壓患者,平行對(duì)照奧美沙坦(20 mg/d)或阿替洛爾(50 mg/d)。經(jīng)1年治療,在保持兩組降壓水平一致的情況下,阿替洛爾組阻力小動(dòng)脈壁/腔比值治療前后無明顯改變,而奧美沙坦組壁/腔比值顯著降低,恢復(fù)至正常對(duì)照水平(11.1%對(duì)14.9% ,P<0.01;對(duì)照11.0%)(圖3)。
延緩及逆轉(zhuǎn)大動(dòng)脈硬化和粥樣硬化 大動(dòng)脈的硬化和粥樣硬化是高血壓血管損害的最重要病理改變,因此,高血壓治療中要關(guān)注降壓藥物能否同時(shí)延緩甚至逆轉(zhuǎn)大動(dòng)脈的硬化及粥樣硬化進(jìn)展。
MORE研究對(duì)高血壓患者進(jìn)行了2年的平行對(duì)照觀察,顯示奧美沙坦比阿替洛爾更顯著降低頸總動(dòng)脈的內(nèi)膜中層厚度(IMT),且頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積得到顯著逆轉(zhuǎn)(P<0.0001)。納入247 例高血壓伴冠狀動(dòng)脈狹窄穩(wěn)定性心絞痛患者的OLIVUS 研究證實(shí),與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比,加用奧美沙坦組14 個(gè)月時(shí),患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程被顯著延緩,斑塊體積(PAV)降低0.7%(P=0.038),后續(xù)研究(OLIVUS-Ex)證實(shí)了4年主要心腦血管不良事件(MACCE)的減少與14 個(gè)月時(shí)冠脈斑塊體積的逆轉(zhuǎn)顯著相關(guān)(P<0.001),歸因分析顯示,服用奧美沙坦可顯著降低MACCE風(fēng)險(xiǎn)24%[危險(xiǎn)比(HR)=0.76,95%可信區(qū)間(CI):0.45——0.89](圖4)。
真實(shí)世界數(shù)據(jù)闡釋奧美沙坦更多減少心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)
隨著臨床研究的不斷進(jìn)步和發(fā)展,人們逐漸認(rèn)識(shí)到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的局限性,并更加關(guān)注降壓獲益的實(shí)際效果,這催生了真實(shí)世界研究(RWS)的出現(xiàn)。RWS是以計(jì)算機(jī)技術(shù)為支持前提,將循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)相結(jié)合的新型研究模式。相較于RCT 的標(biāo)準(zhǔn)化治療,RWS強(qiáng)調(diào)的是更為真實(shí)的治療,其對(duì)藥物作用于臨床后的效果、可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)以及治療價(jià)值的評(píng)估更為準(zhǔn)確和可靠。
奧美沙坦在RCT方面的出色表現(xiàn),使人們對(duì)其RWS 結(jié)果格外關(guān)注,事實(shí)上,來自真實(shí)世界的證據(jù)對(duì)奧美沙坦優(yōu)越的降壓療效、安全性以及成本效益給予了全面證實(shí),驗(yàn)證了眾多RCT證據(jù)的實(shí)用性,進(jìn)一步夯實(shí)了奧美沙坦在降壓治療中的地位。其中,ARB BP-Outcome 研究納入了73012例高血壓患者,隨訪13個(gè)月,研究結(jié)果顯示,無論是否給予其他聯(lián)合治療,奧美沙坦的降壓效果均優(yōu)于其他ARB,且更大規(guī)模地應(yīng)用以奧美沙坦為基礎(chǔ)的治療方案將會(huì)產(chǎn)生更持續(xù)一致的血壓控制效果;ARB Benefit 研究對(duì)118700例高血壓患者進(jìn)行真實(shí)世界治療隨訪約2.5年,結(jié)果顯示,應(yīng)用奧美沙坦較其他ARB更少發(fā)生心腦血管事件(心力衰竭、卒中、心梗、急性缺血性心臟病、心梗及缺血性心臟病相關(guān)手術(shù))( 圖5);ARB BP-Economic研究則顯示,與其他ARB相比,奧美沙坦具有更為優(yōu)越的成本效益和達(dá)標(biāo)率。
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