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膀胱癌是泌尿外科醫(yī)生經(jīng)常面對的挑戰(zhàn)之一，特別是肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），它不僅具有較高的侵襲性，且復(fù)發(fā)率較高。作為一名泌尿外科醫(yī)生，多年的臨床經(jīng)驗(yàn)讓我逐漸意識到，傳統(tǒng)的治療方法在某些患者中仍顯得力不從心。手術(shù)、化療和放療雖然是有效的治療手段，但并不能完全預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。尤其是在隨訪中，我遇到過許多患者，術(shù)后初期恢復(fù)良好，但不久后又出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。這種反復(fù)的經(jīng)歷促使我開始關(guān)注免疫系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中的角色。

一、臨床中的免疫現(xiàn)象觀察

在我的多例MIBC病例中，曾有患者的病理分期和腫瘤大小幾乎相同，但預(yù)后卻有顯著差異。起初我也困惑不解，為什么兩位患者在同樣的治療后，一個(gè)病情穩(wěn)定，一個(gè)卻迅速復(fù)發(fā)？隨著時(shí)間的推移和相關(guān)研究的進(jìn)展，我逐漸意識到，這些差異可能與患者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。特別是免疫細(xì)胞，尤其是CD8+ T細(xì)胞在腫瘤組織中的分布情況，可能是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。

其中有一位患者的病例讓我記憶猶新。這是一位67歲的男性患者，病理顯示為T2期的肌層浸潤性膀胱癌。手術(shù)后初期恢復(fù)順利，但在術(shù)后約一年，他的病情突然惡化，影像檢查顯示復(fù)發(fā)。我回顧了他的病歷，注意到他的病理報(bào)告中CD8+ T細(xì)胞的浸潤較少，這讓我開始反思：是否在術(shù)前或者術(shù)后，我們能夠通過監(jiān)測患者的免疫狀態(tài)，預(yù)測到復(fù)發(fā)的可能性？

不久后，我遇到了一位類似分期的患者，這一次，我特別留意了他的免疫細(xì)胞浸潤情況。術(shù)后病理顯示，他的腫瘤周圍有大量的CD8+ T細(xì)胞浸潤。由于這次有了先前的經(jīng)驗(yàn)，我和團(tuán)隊(duì)在術(shù)后密切跟蹤了這位患者的免疫狀態(tài)，結(jié)果他在術(shù)后四年內(nèi)都保持了無瘤生存。這兩例患者的對比讓我認(rèn)識到，腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞可能比我們之前想象的更加重要。

二、研究發(fā)現(xiàn)與臨床驗(yàn)證

不久前，我閱讀了一篇關(guān)于膀胱癌免疫微環(huán)境的研究，該研究對超過2400例膀胱癌患者進(jìn)行了分析，揭示了免疫細(xì)胞，尤其是CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞在預(yù)后中的重要性（圖1、圖2）_[1]。我的臨床經(jīng)驗(yàn)和這項(xiàng)研究得出的結(jié)論不謀而合：CD8+ T細(xì)胞密度越高，尤其是那些直接接觸腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞，患者的預(yù)后越好。這一發(fā)現(xiàn)讓我更有信心在臨床實(shí)踐中引入免疫細(xì)胞評估作為預(yù)后指標(biāo)。

事實(shí)上，我現(xiàn)在已經(jīng)將這一評估納入了臨床決策的一部分。例如，最近一位54歲的女性患者在術(shù)后的病理報(bào)告中顯示，CD8+ T細(xì)胞的浸潤較為豐富。結(jié)合研究結(jié)果和我之前的經(jīng)驗(yàn)，我與患者討論了術(shù)后可能的免疫監(jiān)測和隨訪策略。最終，這位患者選擇了更加密切的免疫監(jiān)測和個(gè)性化的隨訪方案，術(shù)后兩年她保持了無瘤生存。

圖1 [1]

圖2 [1]

三、免疫耗竭與治療的轉(zhuǎn)變

免疫“耗竭”在晚期膀胱癌患者中并不罕見。這類患者往往擁有相對豐富的免疫細(xì)胞浸潤，但由于免疫細(xì)胞功能低下，無法有效殺傷腫瘤[1]。造成免疫耗竭的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是免疫檢查點(diǎn)分子的過度表達(dá)，例如PD-1、PD-L1、TIM3和CTLA-4等。免疫檢查點(diǎn)分子是細(xì)胞表面的調(diào)控蛋白，它們通過抑制T細(xì)胞活性，防止免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)，但在腫瘤環(huán)境中，這些分子被過度激活，反而導(dǎo)致T細(xì)胞失去攻擊腫瘤的能力。我遇到過一位50多歲的女性患者，她的PD-L1表達(dá)水平非常高，且伴有大量的CD8+ T細(xì)胞浸潤。然而，盡管這些細(xì)胞存在，患者的腫瘤依然快速進(jìn)展。結(jié)合近年來免疫治療的研究，我為她引入了PD-1抑制劑治療，治療效果超出了我們的預(yù)期，腫瘤顯著縮小。這一病例讓我更加重視免疫檢查點(diǎn)分子在免疫調(diào)節(jié)中的作用。

正因?yàn)檫@一類患者的存在，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）逐漸成為晚期膀胱癌患者的重要治療選擇。在我后來遇到的幾位類似的患者中，抗PD-1治療在抑制腫瘤進(jìn)展方面都取得了不錯(cuò)的效果，特別是那些免疫細(xì)胞較為活躍的患者，免疫治療的效果尤為顯著。

四、總結(jié)

我相信，隨著對膀胱癌免疫微環(huán)境的研究逐步深入，未來我們將能夠更加精準(zhǔn)地運(yùn)用免疫治療手段。在日常的臨床工作中，我已經(jīng)開始更頻繁地使用免疫組化技術(shù)，來評估患者術(shù)后腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞情況。通過檢測CD8+ T細(xì)胞的分布情況，我們可以更早地預(yù)測患者的預(yù)后，并根據(jù)需要調(diào)整治療方案。研究中的發(fā)現(xiàn)，例如CD8+ T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的空間分布，不僅為我們提供了新的治療靶點(diǎn)，也為未來個(gè)性化治療策略的制定奠定了基礎(chǔ)。在我的臨床工作中，我越來越多地考慮如何根據(jù)每位患者的免疫狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化的治療。對于CD8+ T細(xì)胞浸潤較少的患者，免疫治療可能需要提前介入，而對于那些已經(jīng)表現(xiàn)出強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的患者，我們則可以通過監(jiān)測免疫耗竭標(biāo)志物來進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。

總的來說，這些年我在臨床中的探索與現(xiàn)代免疫學(xué)研究的進(jìn)展相輔相成，讓我對膀胱癌的免疫治療前景充滿信心。通過更深入的了解免疫細(xì)胞在腫瘤中的作用，我們可以為患者提供更好的治療選擇，并最終改善他們的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1] Debatin NF, Bady E, Mandelkow T, et al. Prognostic Impact and Spatial Interplay of Immune Cells in Urothelial Cancer. Eur Urol. 2024;86(1):42-51. doi:10.1016/j.eururo.2024.01.023