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表皮生長(zhǎng)因子受體2與乳腺癌治療效果的預(yù)測(cè)

2012-07-30 11:57 閱讀:3077 來(lái)源:中華臨床醫(yī)師雜志 責(zé)任編輯:潘樂(lè)樂(lè)
[導(dǎo)讀] 人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2,也稱為neu、ERBB-2、p185/neu和c-erbB2)是乳腺癌標(biāo)記物。內(nèi)分泌治療、化學(xué)治療和抗HER2治療是乳腺癌的常規(guī)治療。目前臨床使用的抗HER2藥物包括人源化單克隆抗體(曲妥珠)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(拉帕替尼)。乳腺癌組織的HE

    人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2,也稱為neu、ERBB-2、p185/neu和c-erbB2)是乳腺癌標(biāo)記物。內(nèi)分泌治療、化學(xué)治療和抗HER2治療是乳腺癌的常規(guī)治療。目前臨床使用的抗HER2藥物包括人源化單克隆抗體(曲妥珠)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(拉帕替尼)。乳腺癌組織的HER2狀況正如雌激素受體(ER)和孕酮受體(PgR)一樣,決定著乳腺癌治療效果。HER2陽(yáng)性指免疫組織化學(xué)法(IHC)(+++)或熒光原位雜交(FISH)陽(yáng)性。在此分述乳腺癌HER2生物學(xué)意義及與治療的關(guān)系。

    一、HER2基因及其功能

    癌基因c-neu編碼185 kD的具有酪氨酸激酶活性跨細(xì)胞膜糖蛋白受體。HER2屬于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族,體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性HER2的配體。neu癌基因的轉(zhuǎn)基因小鼠能表達(dá)HER2,發(fā)生乳腺癌。HER2控制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖、黏附、凋亡,或在血管生成中起重要作用。18%~20%的初診乳腺癌患者的HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)[2]。

    二、HER2的檢測(cè)

    乳腺癌患者常規(guī)必須檢測(cè)HER2,測(cè)定HER2何種方法最佳尚有爭(zhēng)議。

    (一)HER2檢測(cè)方法

    除檢測(cè)HER2蛋白或核糖核酸外,通過(guò)FISH、色素原位雜交(CISH)、銀強(qiáng)化顯色原位雜交(SISH)和差異聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增。

    (二)HER2的影響因素

    1. 原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的HER2狀況不一致:原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶配對(duì)比較,HER2不一致者占2%~25%。3個(gè)研究顯示,原發(fā)灶HER2陰性者,復(fù)發(fā)時(shí)HER2蛋白可以陽(yáng)性,其中一份報(bào)道61例HER2陰性乳腺癌復(fù)發(fā)時(shí),10例轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。因此,新出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)灶應(yīng)重新查HER2,在原發(fā)灶陰性或弱陽(yáng)性時(shí)更應(yīng)如此。Lipton等和Brufsky等研究顯示:乳腺癌在獲得HER2表達(dá)后對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥。對(duì)于內(nèi)分泌治療耐藥者,是否需重新活檢查HER2,尚不明確。

    2. 不同實(shí)驗(yàn)室:雖使用相同的試劑,檢測(cè)結(jié)果有差別。Paik等報(bào)道,20%HER2檢測(cè)結(jié)果不一致。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)會(huì)(CAP)組織認(rèn)為應(yīng)對(duì)HER2檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格認(rèn)證,定期檢查。大約25%的IHC(++) FISH者檢測(cè)見(jiàn)基因擴(kuò)增,IHC HER2陰性與基因無(wú)擴(kuò)增高度吻合。研究顯示添加曲妥珠到化療后治療IHC (-~+),無(wú)HER2擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不獲益。

    (三)HER2標(biāo)準(zhǔn)


    HER2陽(yáng)性指IHC或FISH陽(yáng)性。標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)IHC陽(yáng)性:30%以上的浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞呈均一完整細(xì)胞膜強(qiáng)染色。(2)FISH陽(yáng)性指基因拷貝數(shù)擴(kuò)增:無(wú)內(nèi)參探針時(shí),每個(gè)核的HER2基因拷貝數(shù)平均>6個(gè);或者HER2/CEP17信號(hào)比>2.2,CEP17為17號(hào)染色體(HER2基因的部位)上著絲粒探針。

    三、血清中循環(huán)的HER2蛋白胞外段(HER2 c-ECD)水平

    多項(xiàng)研究顯示HER2 c-ECD水平可以預(yù)測(cè)曲妥珠或拉帕替尼的療效,初治前的HER2 c-ECD水平不能預(yù)測(cè)曲妥珠或拉帕替尼獲益的程度。7個(gè)一線曲妥珠聯(lián)合化療或單用曲妥珠治療的匯總分析顯示,HER2 c-ECD較基線下降≥20%者,與下降幅度<20%者比較,緩解率明顯升高(57% vs. 28%),腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)和總生存率(OS)極大地延長(zhǎng)。HER2 c-ECD水平與其他治療療效的關(guān)系尚不清楚。Press等和Cameron等的研究未發(fā)現(xiàn)血清HER2 c-ECD水平與拉帕替尼的相關(guān)性。因此,曲妥珠單抗或拉帕替尼治療中不一定必須評(píng)估或隨訪HER2 c-ECD水平,ASCO的乳腺癌專家組反對(duì)在臨床中使用HER2 c-ECD。

    四、HER2是乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)和療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)

    當(dāng)乳腺癌不做全身輔助治療時(shí),HER2陽(yáng)性者的復(fù)發(fā)率和死亡率明顯高于陰性者。原發(fā)性乳腺癌治療的國(guó)際組織認(rèn)為,HER2是乳腺癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,HER2陽(yáng)性者需做輔助化療。ASCO專家組推薦HER2作為治療預(yù)見(jiàn)因素。曲妥珠用于HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療和轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,均有明顯療效和生存益處。HER2陽(yáng)性者蒽環(huán)類化療藥療效明顯。因此,HER2既是預(yù)后又是療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究顯示:HER2陽(yáng)性者添加紫杉醇治療能獲益,HER2陽(yáng)性者對(duì)內(nèi)分泌治療更易耐藥。

    五、以HER2為靶點(diǎn)的藥物

    1. 曲妥珠單抗(赫賽汀,Herceptin):能結(jié)合HER2蛋白的抗原表位,系人源化單抗,在體外具有直接抗增殖和促凋亡作用,免疫機(jī)制參與其作用。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌治療,不論是曲妥珠單用或與化療聯(lián)合使用,不論是轉(zhuǎn)移乳腺癌或早期乳腺癌術(shù)后輔助治療,均有明確的療效。

    拉帕替尼是靶向HER2口服的酪氨酸激酶抑制劑,能阻斷HER2和EGFR,目前用于HER2陽(yáng)性曲妥珠治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌。拉帕替尼治療HER2陰性乳腺癌無(wú)明顯效果,即使伴有EGFR過(guò)度表達(dá)也無(wú)效。表達(dá)截?cái)嗷蛉ッ盚ER2的乳腺癌可能對(duì)拉帕替尼有效,而對(duì)曲妥珠無(wú)效[18],需前瞻研究驗(yàn)證。

    2. 單獨(dú)用藥:曲妥珠單獨(dú)治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助療法均有明顯療效和生存益處,但僅在HER2受體高表達(dá)[IHC(+++)]或基因的高拷貝數(shù)(FISH>2)患者中曲妥珠治療受益。拉帕替尼目前批準(zhǔn)單獨(dú)治療HER2陽(yáng)性者轉(zhuǎn)移性乳腺癌明顯受益。

    一些HER2陽(yáng)性乳腺癌對(duì)曲妥珠沒(méi)有反應(yīng)形成耐藥。曲妥珠耐藥機(jī)制包括PTEN蛋白不表達(dá)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ受體信號(hào)過(guò)多、p95 HER2(系去帽HER2受體,有激酶活性,但無(wú)曲妥珠結(jié)合域)表達(dá)。臨床前研究顯示,表達(dá)去帽HER2受體者采用拉帕替尼治療有效。但不能把腫瘤p95 HER2表達(dá)作為選擇曲妥珠和拉帕替尼治療的條件。

    3. 抗HER2治療聯(lián)合化療治療HER2陽(yáng)性乳腺癌有協(xié)同作用:HER2靶向治療在體外可提高某些化療藥的細(xì)胞毒作用,與HER2過(guò)表達(dá)時(shí),相關(guān)基因[如拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TOP2A),蒽環(huán)類藥物的靶向基因]共擴(kuò)增有關(guān)。一些研究結(jié)果與上述相反,可能原因是:不相關(guān)的化療藥物的作用機(jī)制不同;不同的人類乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)因子受體、共擴(kuò)增的其他基因、獲得性耐藥表型的不同;HER2和藥物(如阿霉素)之間可能無(wú)直接作用。

    4. 一些HER2陰性患者采用曲妥珠治療受益:Tuma(2007年)和Paik(2008年)等報(bào)道的美國(guó)多中心和NSABP等進(jìn)行曲妥珠輔助治療的回顧性分析發(fā)現(xiàn),一些中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)HER2陰性的乳腺癌患者從曲妥珠治療中受益。de Alava(2007年)等報(bào)道乳腺癌經(jīng)常表達(dá)跨膜生長(zhǎng)因子神經(jīng)調(diào)節(jié)素,后者能調(diào)節(jié)對(duì)曲妥珠臨床反應(yīng)。11例轉(zhuǎn)移性乳腺癌的系列研究發(fā)現(xiàn),在接受曲妥珠治療的HER2低或正常表達(dá)患者中,神經(jīng)調(diào)節(jié)素過(guò)表達(dá)者,無(wú)病生存率(DFS)和OS更高,但尚需要繼續(xù)研究。目前為止,使用曲妥珠的標(biāo)準(zhǔn)[IHC(+++)或FISH(+)]不能改變。

    兩個(gè)試驗(yàn)已證明某些HER2 IHC或FISH陰性的患者采用曲妥珠治療能獲益。一為NSABP B31試驗(yàn),中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)了1 662份腫瘤塊(IHC和FISH),其中10%呈HER2陰性;HER2陰性者的mRNA水平明顯低于HER2陽(yáng)性者,因此證明了中心實(shí)驗(yàn)室HER2陰性結(jié)果是正確的;HER2陰性者單純化療組復(fù)發(fā)率高于化療加曲妥珠組2~3倍(21% vs. 8%)。另一研究為重新檢測(cè)NCCTG試驗(yàn)的1 842份腫瘤塊,結(jié)果與NSABP B31試驗(yàn)類似,44例雙陰(ER和HER2均陰性)者單用化療的復(fù)發(fā)率是59例接受化療+曲妥珠者的2倍。

    CALGB 9840研究把HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機(jī)分為紫杉醇和紫杉醇+曲妥珠治療;并檢測(cè)腫瘤組織的17號(hào)染色體多體和HER2基因位置,擬明確FISH HER2比率<2.0(FISH陽(yáng)性閾值)患者的HER2拷貝數(shù)和預(yù)見(jiàn)曲妥珠治療能得益。2007年ASCO中Kaufman提交該研究結(jié)果顯示,129例當(dāng)?shù)豀ER2檢測(cè)和中心實(shí)驗(yàn)室FISH均呈陰性者中,25例(19%)可見(jiàn)染色體多體。38例中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)FISH陰性并伴有多體者,曲妥珠+紫杉醇治療后反應(yīng)率明顯升高(63% vs. 26%),但DFS和總生存率相近。

    六、HER2狀況和化療

    (一)蒽環(huán)類藥物化療


    1. HER2陽(yáng)性者輔助治療:大部分研究,包括Romond(2005年)和Piccart-Gebhart(2005年)研究顯示,HER2陽(yáng)性者,蒽環(huán)類輔助治療療效高于CMF(環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)化療,其復(fù)發(fā)和死亡百分比降低了50%和30%。

    CALGB試驗(yàn)將992淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌分為3個(gè)劑量水平的CAF(環(huán)磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶)輔助化療,CAF最高劑量組DFS和OS顯著提高,該效果僅在HER2陽(yáng)性患者中出現(xiàn)。加拿大國(guó)家癌癥研究所分析了639例淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌的甲醛溶液固定標(biāo)本,比較CEF(環(huán)磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶)與CMF療效,結(jié)果為HER2陽(yáng)性者采用CEF的DFS明顯優(yōu)于CMF(HR 0.52,95% CI 0.34~0.80),OS有升高趨勢(shì)(HR 0.65,95% CI 0.42~1.02,P=0.06),但CEF未改善HER2陰性腫瘤的療效[19]。Meta 分析(含8個(gè)試驗(yàn))比較了蒽環(huán)類與非蒽環(huán)類化療,結(jié)論為蒽環(huán)類輔助化療優(yōu)于非蒽環(huán)類的益處只限于HER2陽(yáng)性者[20];HER2陽(yáng)性者,蒽環(huán)類抗生素化療有DFS(復(fù)發(fā)HR 0.71)和OS(死亡HR 0.73)優(yōu)勢(shì);HER2陰性者,兩者的DFS或OS相比無(wú)優(yōu)勢(shì)。

    HER2陽(yáng)性者的TOP2A基因可能顯現(xiàn),TOP2A基因毗鄰17q12~21染色體上HER2基因。Pal(2009年)和Slamon(2009年)報(bào)道:TOP2A和HER2可以共擴(kuò)增,而TOP2A是蒽環(huán)類抗生素的作用靶點(diǎn)。同一腫瘤中拷貝數(shù)不同,HER2表達(dá)與TOP2A表達(dá)不一定總是關(guān)聯(lián),某臨床研究表明,TOP2A與對(duì)蒽環(huán)類療效無(wú)關(guān)。

    基于足夠的研究數(shù)據(jù),ASCO推薦,在無(wú)蒽環(huán)類禁忌證時(shí),HER2陽(yáng)性者輔助治療,優(yōu)先使用蒽環(huán)類。如有禁忌證(如心臟病,或以前患乳腺癌采用過(guò)蒽環(huán)類藥物治療)采用CMF也是合理的,一部分患者CMF仍有效。一項(xiàng)研究采用非蒽環(huán)類輔助化療方案(多西紫杉醇+卡鉑+曲妥單抗)治療HER2陽(yáng)性乳腺癌,與阿霉素+環(huán)磷酰胺+多西紫杉醇+曲妥珠單抗比較,療效相近,毒性下降,特別是心臟衰竭和治療相關(guān)性白血病發(fā)生率減少。曲妥珠和蒽環(huán)類不應(yīng)該同時(shí)使用,因會(huì)增加心臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。HER2陰性者輔助治療是否放棄蒽環(huán)類,尚無(wú)結(jié)論,根據(jù)病情,選擇CMF或蒽環(huán)類化療都正確。

    2. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌:在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中HER2陽(yáng)性與蒽環(huán)類療效的關(guān)系,不如輔助化療中清楚,ASCO不建議根據(jù)HER2表達(dá)來(lái)決定轉(zhuǎn)移性乳腺癌的蒽環(huán)類治療。某些研究顯示,HER2 c-ECD升高的轉(zhuǎn)移性乳腺癌者,阿霉素方案的反應(yīng)率明顯高于CMF;HER2 c-ECD正常水平的轉(zhuǎn)移性乳腺癌者則療效相近。有研究表明CEF治療HER2陽(yáng)性或陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甚至有學(xué)者采用米托蒽醌單藥治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌,與HER2陰性者比較,反應(yīng)率輕微降低(50% vs. 58%);反應(yīng)持續(xù)時(shí)間明顯較短(17周 vs周)和生存期明顯縮短。

    (二)CMF化療

    1. 輔助治療:與蒽環(huán)類相比,CMF輔助治療獲益較少。INT-0011研究206例淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌,給予術(shù)后輔助CMFp(CMF+潑尼松),與無(wú)輔助治療比較,在HER2陰性者中,CMFp組5年DFS顯著提高(80% vs. 58%);而在HER2陽(yáng)性者中,CMFp組與無(wú)輔助治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78% vs. 68%)。

    Ludwig國(guó)際乳腺癌研究(1989年)將1 229例淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分為術(shù)后6個(gè)周期CMF(如果絕經(jīng)后加TAM)和1周期圍手術(shù)期CMF組,61%的組織標(biāo)本檢測(cè)IHC HER2;與1周期組相比,HER2陰性者中,6周期CMF組顯著提高6年DFS(52% vs. 36%)和OS(71% vs. 61%);在HER陽(yáng)性者中,二組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6年DFS,38% vs. 29%;OS,46% vs. 40%)。Miles等(1999年)研究274例淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌隨機(jī)分為12周期輔助CMF,對(duì)照組不治療;在HER2陰性者中,CMF化療中位OS明顯優(yōu)于不治療組(OS 12.7年vs. 7.3年);在HER2陽(yáng)性者中,兩組無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.1年vs. 4.4年)。不治療的HER2陽(yáng)性者的DFS和OS,較不治療的HER2陰性者顯著降低。

    Menard(2001年)米蘭的研究將386例隨機(jī)分為CMF(n=207)或不治療(n=179),與不治療相比,CMF組顯著改善DFS和OS,療效與HER2無(wú)關(guān)。

    2. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌:在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中,HER2與CMF的關(guān)系的研究數(shù)具有限。Berns(1995年)研究顯示HER2陽(yáng)性腫瘤與HER2陰性比較,能改善反應(yīng)率(75% vs. 45%)和延長(zhǎng)TTP(287 d vs. 90 d)。

    (三)紫杉烷類

    臨床前研究顯示:HER2過(guò)度表達(dá)與藥物耐藥相關(guān)。紫杉烷類研究常與其他療法混淆,研究結(jié)果相互矛盾。ASCO指南反對(duì)在輔助治療中根據(jù)HER2選用紫杉烷類。目前尚不可以推斷出劑量密集治療或多西紫杉醇方案的療效。

    297例轉(zhuǎn)移性乳腺癌入組,接受紫杉醇者,與AE(環(huán)磷酰胺+表阿霉素)比較,在HER2陽(yáng)性中,PFS顯著延長(zhǎng)和OS明顯升高。HER2陰性者,兩套化療方案沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Konecny等(2004年)的研究證實(shí)了這點(diǎn)。

    CALGB 9344(2007年)評(píng)價(jià)了輔助治療中HER2與紫杉烷類關(guān)系,1 322例淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌,4個(gè)周期AC后用紫杉醇輔助治療,與4個(gè)周期AC比較,顯著改善無(wú)病生存期和總生存期;HER2陽(yáng)性者,無(wú)論ER狀況如何,AC后添加紫杉醇有明顯的益處;ER陰性者,不論HER2狀況如何,AC后添加紫杉醇治療有明顯的益處。但在ER陽(yáng)性,HER2陰性者沒(méi)有獲益。其他輔助治療研究并未發(fā)現(xiàn)HER2陽(yáng)性與紫杉烷類治療受益的聯(lián)系。

    術(shù)前新輔助紫杉醇治療的結(jié)論不一,F(xiàn)ormenti(2002年)或Learn(2005年)的研究顯示HER2陽(yáng)性者反應(yīng)率較陰性者更差。而Gonzalez-Angulo(2004年)和Pu(2005年)的研究顯示,HER2陽(yáng)性與反應(yīng)率之間沒(méi)有聯(lián)系。

    七、HER2狀況與內(nèi)分泌治療

    HER2陽(yáng)性與原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥可能相關(guān)。研究表明:HER2和ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)間有生理性交通;雌激素能下調(diào)人類乳腺癌細(xì)胞HER2的表達(dá);在ER陽(yáng)性(依賴雌激素生長(zhǎng))的人乳腺癌細(xì)胞中,轉(zhuǎn)染HER2(獲得了HER2表達(dá))會(huì)促進(jìn)腫瘤不依賴雌激素增長(zhǎng)和對(duì)他莫昔芬(TAM)耐藥。HER2陽(yáng)性促使腫瘤細(xì)胞不依賴于激素生長(zhǎng)的機(jī)制可能是由于ER磷酸化、不依賴于配體激活ER和激素受體表達(dá)調(diào)控失常有關(guān)。

    HER2陽(yáng)性者ER陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療獲益相對(duì)較低,但不是絕對(duì)耐藥,這些結(jié)果大部分來(lái)自回顧和非隨機(jī)研究。然而,同樣眾多研究,包括De Laurentiis(2005年)沒(méi)有找到這種聯(lián)系。一些研究顯示,相對(duì)于芳香酶抑制劑,TAM治療更易耐藥。現(xiàn)有證據(jù)尚不能完全支持“HER2及ER陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療和轉(zhuǎn)移性乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)率較差”這一觀點(diǎn)。ASCO專家組建議:原發(fā)灶HER2表達(dá)或循環(huán)HER2 ECD水平,均不能決定輔助激素治療或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的激素治療;不能根據(jù)HER2狀況來(lái)決定激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者是否使用內(nèi)分泌治療,或選擇何種內(nèi)分泌治療。

    (一)輔助治療

    研究顯示HER2陽(yáng)性腫瘤輔助激素治療更易耐藥,尤其對(duì)TAM容易耐藥,但同樣眾多研究不支持這點(diǎn),有研究顯示療效反而更好。

    1. HER2陽(yáng)性者對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)不如HER2陰性者:Carlomagno(1996年)報(bào)告的GUN-1研究,測(cè)定IHC HER2,47%(145/308)淋巴結(jié)陰性乳腺癌隨機(jī)分配為兩年TAM(59例)、未治療(86例)組。在HER2陰性者中,與未治療組比較,TAM組10年DFS更高(54% vs. 82%,P=0.03)和OS更長(zhǎng)趨勢(shì)(68% vs. 86%,P=0.09);HER2陽(yáng)性者中,TAM組的10年DFS更差(63% vs. 51%,P=0.3)和OS更差(82% vs. 57%,P=0.003);淋巴結(jié)陽(yáng)性者的結(jié)果與陰性者結(jié)果類似。De Placido(2003年)的研究是絕經(jīng)前乳腺癌接受CMF治療后出現(xiàn)絕經(jīng),繼之隨機(jī)分為TAM單獨(dú)兩年或不治療組。與不治療比較,在HER2陰性者中,TAM組改善無(wú)復(fù)發(fā)生存率和OS;而在HER2陽(yáng)性者中,TAM組療效有更差的趨勢(shì)。在TAM治療研究中,可見(jiàn)HER2陽(yáng)性的不利影響;但在減低雌激素療法(例如:卵巢切除、芳香酶抑制劑)中未見(jiàn)這種不利影響。Ellis(2001年)的研究把250例、不適合保乳治療、絕經(jīng)后ER陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分到4個(gè)月術(shù)前來(lái)曲唑2.5 mg治療組和術(shù)前TAM 20 mg組中;與HER2陰性者比較,HER2陽(yáng)性者TAM新輔助治療的反應(yīng)率顯著降低(17% vs. 40%);而來(lái)曲唑組中HER2陽(yáng)性和HER2陰性者中的反應(yīng)率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(69% vs. 53%)。

    然而,ATAC或BIG 1-98試驗(yàn)(2008年)關(guān)于輔助治療研究顯示,與轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療結(jié)果一樣,不論HER2狀況如何,芳香酶抑制劑(阿那曲唑或來(lái)曲唑)優(yōu)于TAM??傊?,上述研究結(jié)果不足以根據(jù)HER2去選擇芳香化酶抑制劑或TAM治療。

    2. HER2陽(yáng)性對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)無(wú)影響:許多試驗(yàn)表明HER2表達(dá)對(duì)內(nèi)分泌治療沒(méi)有影響。下面是兩個(gè)最大臨床試驗(yàn)。

    丹麥乳腺癌協(xié)作組的前瞻性研究1 716例高危早期乳腺癌絕經(jīng)后接受TAM(30 mg/年)組和觀察組,用IHC測(cè)定固定石蠟包埋組織的激素受體含量和HER2。在TAM治療者中,HER2陽(yáng)性與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。與觀察組比較,HER2狀況對(duì)TAM輔助治療的受益的影響不明顯,可能由于HER2陽(yáng)性的例數(shù)太少(52例)。

    Berry(2000年)報(bào)道的GALGB 8541研究為針對(duì)TAM耐藥的HER2陽(yáng)性伴ER和(或)PR陽(yáng)性乳腺癌,檢測(cè)741例患者腫瘤組織IHC,47%(263/555)HER2陰性和37%(68/186)HER2陽(yáng)性乳腺癌接受了TAM治療中,接受TAM的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率的比率,較未接受者相比更高,與HER2無(wú)關(guān)。接受TAM治療者中,HER2陰性與HER2陽(yáng)性之間的復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)相似(42% vs. 44%)。因此,HER2陰性并不能預(yù)測(cè)TAM效果更好。

    TAM的使用時(shí)間可能影響HER2陽(yáng)性患者治療效果的預(yù)測(cè)。Stal(2000年)的研究,將405例絕經(jīng)后ER陽(yáng)性腫瘤被隨機(jī)分配為2年或5年輔助TAM治療,結(jié)論為HER2陽(yáng)性與DFS明顯降低相關(guān);術(shù)后2年仍然無(wú)疾病者,分析5年與2年TAM治療的益處和HER2狀況的關(guān)系,HER2陰性者明顯得益于TAM長(zhǎng)期治療(復(fù)發(fā)RR 0.62,95%CI 0.42~0.93),而HER2陽(yáng)性者5年與2年TAM治療的益處相當(dāng)(RR 1.1,95% CI 0.41~3.2)。

    3. HER2陽(yáng)性的內(nèi)分泌治療反應(yīng)獲益更大:Love(2003年)的研究報(bào)告,HER2陽(yáng)性者從輔助激素治療中獲益較大,在282例絕經(jīng)前伴ER陽(yáng)性,50%淋巴結(jié)陽(yáng)性者,隨機(jī)分為卵巢切除術(shù)加TAM輔助治療組或觀察組,結(jié)果顯示:多因素分析中HER2陽(yáng)性是OS的負(fù)性預(yù)后因素;HER2陽(yáng)性接受輔助內(nèi)分泌治療獲益更大(激素治療組與觀察組的3年DFS,81% vs. 52%);HER2陰性者,接受激素治療組與觀察組DFS相當(dāng)(3年DFS 85% vs. 73%)。

    (二)轉(zhuǎn)移性乳腺癌

    在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中,因倫理問(wèn)題不能將治療與非治療比較。大多研究比較了HER2陽(yáng)性與陰性者對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)率的差別。大部分的研究結(jié)果顯示:HER2陽(yáng)性對(duì)TAM治療反應(yīng)有不利影響。

    1. HER2 IHC表達(dá)水平:Wright(1992年)等評(píng)估了激素治療效果。221例晚期乳腺癌,其中65例IHC HER2過(guò)表達(dá)。絕經(jīng)后采用TAM作為第一線治療;絕經(jīng)前先用卵巢切除手術(shù),二線用TAM。HER2陽(yáng)性者中,只有7%(1/14)的HER2陽(yáng)性者對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng);HER2陰性者中,37%(19/51)對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)(P<0.05)。在ER陽(yáng)性者中,5例HER2陽(yáng)性者中只有1例對(duì)激素治療呈客觀反應(yīng);在ER陰性腫瘤中,而幾乎50%的HER2陰性者對(duì)激素治療呈客觀反應(yīng)。

    Houston(1999年)的研究結(jié)果與上述類似,HER2 IHC陽(yáng)性與治療反應(yīng)率呈正相關(guān)。在241例晚期乳腺癌呈首次復(fù)發(fā)者,接受TAM(n=211)或卵巢切除(n=30)治療。HER2陽(yáng)性者此兩種療法的療效,與HER2陰性腫瘤此兩種療法的療效相比,反應(yīng)率明顯降低(38% vs. 56%,P=0.02);TTP明顯更短(4.1個(gè)月vs. 8.7個(gè)月,P<0.001)。在189例ER陽(yáng)性者中,HER2陽(yáng)性者的不利影響較HER2陰性者的不利影響更為明顯,反應(yīng)率明顯減少(24% vs. 64%,P=0.05)和TTP明顯縮短(6個(gè)月vs. 11個(gè)月,P<0.01)。

    其他研究未發(fā)現(xiàn)組織HER2的IHC陽(yáng)性與TAM反應(yīng)有顯著相關(guān)性。西南腫瘤學(xué)組(SWOG)8228試驗(yàn)從349例ER陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌接收一線TAM治療中提取205份標(biāo)本,結(jié)果顯示:HER2陽(yáng)性與陰性者比較,反應(yīng)率沒(méi)有差別(54% vs. 57%,P=0.67),DFS無(wú)差別(6個(gè)月vs. 8個(gè)月,P=0.15),或OS無(wú)差別(29個(gè)月vs. 31個(gè)月,P=0.36)。

    Meta分析(12項(xiàng)研究,n=2 379例)研究晚期乳腺癌的HER2陽(yáng)性表達(dá)與激素治療反應(yīng)之間相互影響,TAM治療的失敗相對(duì)危險(xiǎn)度顯著高于HER2陰性者(RR 1.33,95% CI 1.2~1.48),HER2陽(yáng)性者對(duì)于TAM之外的其他激素療法治療的失敗相對(duì)危險(xiǎn)度也顯著高于HER2陰性者(RR 1.49,95% CI 1.36~1.64)。

    2. HER2 c-ECD水平:轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療前HER2 c-ECD水平與激素治療的反應(yīng)的關(guān)系不明確。ASCO不推薦臨床上使用HER2 c-ECD的測(cè)定。

    有報(bào)道HER2 c-ECD與一線屈洛昔芬的療效呈反比關(guān)系。與患者HER2 c-ECD高水平相比,正?;驒z測(cè)不到的水平者的反應(yīng)率顯著升高(56% vs. 9%,P=0.00001)和更長(zhǎng)的TTP(進(jìn)展HR 0.36,95% CI 0.21~0.63)和OS更長(zhǎng)(死亡HR 0.35,95% CI 0.17~0.70)。

    至少有三個(gè)研究,包括Lipton(2003年、2002年)和Colomer(2007年)的研究表明,芳香化酶抑制劑治療中,與HER2 c-ECD高水平相比,HER2 c-ECD水平正常或檢測(cè)不到者的反應(yīng)率顯著升高,TTP和OS更長(zhǎng)。562例初診的激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌被隨機(jī)分配為TAM或來(lái)曲唑組,正常HER2 c-ECD水平者的來(lái)曲唑總有效率明顯高于HER2 c-ECD升高者(39% vs. 17%),TTP也延長(zhǎng)(12.2個(gè)月vs. 6.1個(gè)月)。在HER2 c-ECD升高患者中,來(lái)曲唑與TAM比較的客觀反應(yīng)率無(wú)顯著差異,但來(lái)曲唑組的TTP有延長(zhǎng)趨勢(shì)。

    相反,CALGB(2001年)報(bào)道顯示,轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2 c-ECD陽(yáng)性與陰性之間使用甲地孕酮效果無(wú)區(qū)別。有人群研究結(jié)果表明:高水平HER2 c-ECD者甲地孕酮治療后有更短DFS和OS。Willsher(1996年)報(bào)告的研究顯示77名Ⅲ或Ⅳ期乳腺癌,治療前高水平HER2 c-ECD與一線TAM治療效果無(wú)關(guān)(70% vs. 62%,P=0.71)。

    總之,HER2陽(yáng)性者無(wú)論早期乳腺癌術(shù)后輔助治療和轉(zhuǎn)移性乳腺癌都應(yīng)使用曲妥珠聯(lián)合化療,使用拉帕替尼治療也得益。對(duì)于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌術(shù)后輔助化療,應(yīng)優(yōu)先選擇蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療。乳腺癌術(shù)后輔助化療,不能靠HER2表達(dá)水平低或不表達(dá)來(lái)排除使用蒽環(huán)類藥物。大量證據(jù)支持HER2陽(yáng)性與預(yù)后差相關(guān)。HER2 IHC(++)者需做FISH驗(yàn)證。HER2與紫杉烷類的關(guān)系尚不清楚。HER2陽(yáng)性與內(nèi)分泌治療反應(yīng)差的關(guān)系尚不明確。ASCO建議:決定輔助化療使用紫杉烷類時(shí),或決定內(nèi)分泌治療時(shí),無(wú)需考慮HER2的表達(dá)。(朱步東,任軍)


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