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    3.2.1 炎癥應激

    肥胖、胰島素抵抗和肥胖相關的2型糖尿病患者循環(huán)中c-反應蛋白質、炎癥因子水平增高，這些炎性變化可能是2型糖尿病的結果。高熱量攝入、高血糖和高FFA引起的代謝應激可能是導致β細胞凋亡、引起β細胞功能減退的原因之一[34] 。高糖可誘導胰島細胞IL-1β合成和分泌，促進Fas觸發(fā)的β細胞凋亡。在2型糖尿病患者中浸潤于胰島的巨噬細胞也可產生IL-1β[35] 。研究證實，在2型糖尿病患者應用IL-1 受體拮抗劑可改善血糖控制、提高β細胞分泌功能并降低血清中炎癥指標[36] 。

    3.2.2氧化應激

    氧化應激通過抑制胰島素分泌和增加β細胞凋亡導致2型糖尿病患者β細胞功能紊亂 [37] ……糖毒性和糖脂毒性可通過產生過量的活性氧簇（ROS）和其他自由基促進糖尿病的發(fā)生發(fā)展[38-39] 。高血糖的致病作用在很大程度上是通過活性氧簇 （ROS）、活性氮（RNS）生成和繼發(fā)的氧化應激反應介導的。ROS、RNS除直接氧化損害 DNA、蛋白質、脂質、大分子物質外，還間接通過核因子κB（NF-κB）、p38絲裂原活化蛋白激酶、NH3末端Jun激酗應激活化蛋白激酶（JNK／SAPK）、己糖胺等細胞應激敏感途徑損害組織。在2型糖尿病患者中，高血糖活化這些通路，導致線粒體的氧化應激損傷，從而出現(xiàn)胰島素抵抗和胰島素分泌受損。雖然氧化應激可在各種組織中發(fā)生，但由于胰島β細胞的超氧物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶表達量低，因此β細胞特別易受到氧化應激的損害。除了抗氧化酶外，還原型谷胱甘肽和硫氧還蛋白也參與了維持β細胞的氧化還原狀態(tài)。葡萄糖可誘導硫氧還蛋白的抑制劑（TXNIP）增加β細胞凋亡。通過對HcB-19小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，由于其存在TXNIP的無義突變使其對葡萄糖誘導的凋亡具有抵抗作用[40] 。在2型糖尿病患者β細胞處于自由基的慢性增加和細胞內氧化還原調節(jié)能力降低的環(huán)境，引起β 細胞凋亡。這也可解釋抗氧化分子可改善β功能。

    3.2.3 內質網(wǎng)應激

    各種原因導致的未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白在內質網(wǎng) 腔內的積聚，被稱為內質網(wǎng)應激。這可能是在內質網(wǎng)生物合成活性增加時，內質網(wǎng)過載從而產生錯誤折疊或未折疊的蛋白。內質網(wǎng)應激引起內質網(wǎng)功能紊亂，包括內質網(wǎng)內未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白的堆積等，其中由蛋白質堆積所引起的一系列后續(xù)反應稱為未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）。未折疊蛋白反應首先表現(xiàn)為蛋白質合成暫停，隨著應激反應蛋白基因表達，可進一步改善細胞生理狀態(tài)。但當應激原強度超過細胞自身處理能力時，內質網(wǎng)也會誘導特有的內質網(wǎng)性細胞凋亡通路，以消除受損又不能及時修復的細胞。在胰島素抵抗和2型糖尿病時，由于胰島素原的合成增加，當超過內質網(wǎng)的負荷，引起內質網(wǎng)應激，誘導β細胞凋亡[41] 。細胞膜上存在抑制物阻抗性醋酶、雙鏈依賴的蛋白激酶樣內質網(wǎng)激酶和活化轉錄因子三種跨膜蛋白質，正常情況下這三種蛋白與侶伴蛋白結合保持無活性形式。在內質網(wǎng)應激反應過程中， 這3種跨膜蛋白質可感知信號并通過寡聚化和自身磷酸化由膜向細胞核和細胞質轉導內質網(wǎng)應激信號。①細胞周期阻滯活化的PERK使真核細胞翻譯起始因子2α磷酸化， 導致細胞周期蛋白D1翻譯下調， 使細胞周期阻滯于G1期以決定細胞存活或凋亡。②細胞保護性信號途徑：PERK和Ire1β使eIF2α磷酸化，引起所有蛋白質翻譯抑制以減少新蛋白質的合成，活化的ATF6和Ire1使內質網(wǎng)蛋白靶基因轉錄上調（如免疫球蛋白結合蛋白/葡萄糖調節(jié)蛋白78、GRP94和蛋白質二硫鍵異構酶等）以幫助蛋白質正確折疊、修飾和轉運， 同時內質網(wǎng)相關蛋白質降解上調使內質網(wǎng)中非折疊或非正確折疊蛋白質轉位于細胞質并通過泛素和蛋白酶體依賴性方式降解。③細胞凋亡性信號途徑：如果這種內質網(wǎng)應激反應程度過強或持續(xù)時間過長，內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)則不能重新建立，Ire1信號轉導的凋亡性效應分子通過cJUN-氨基酸末端激酶（JNK）、caspase-12的活化和CCAAT/增強子結合蛋白（CHOP）同源蛋白的轉錄上調誘導細胞凋亡[42-43] 。通過對自發(fā)性糖尿病模型Akita小鼠的研究，最早證實內質網(wǎng)應激參與了β細胞凋亡。Akita小鼠是一種常染色體顯性遺傳糖尿病小鼠，存在胰島素原基因的2個突變，胰島β細胞量減少。學者們?yōu)樽C實內質網(wǎng)應激的假說，將Akita小鼠的基因突變轉染至Chop基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)高血糖發(fā)生延遲，并且β細胞量可以維持正常[44] 。

    3. 3 2型糖尿病針對β凋亡的治療新途徑

    隨著對2型糖尿病發(fā)病機制研究的深入，產生了很多新的治療靶點，盡管很多只處在實驗室研究階段，有些還有很多缺陷，但不可否認的是，它們?yōu)橹委熖悄虿√峁┝撕芏嘈碌耐緩健?br />     ⑴降脂治療對于2型糖尿病的意義從機制上更為明確了；
    ⑵神經(jīng)酰胺合成抑制劑Fumonisin B幾乎完全抑制FFA誘導的β細胞凋亡過程；
    ⑶抗氧化劑氨基胍，既通過使NO合成減少，阻斷細胞凋亡途徑使胰島β細胞凋亡減少，又能使受到抑制的胰島素基因啟動轉錄因子-1表達部分恢復，從而使胰島素分泌增加；
    ⑷能與過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）相互作用的藥物如噻唑烷二酮類藥，能減弱FFA誘導的β細胞破壞；
    ⑸瘦素，在營養(yǎng)攝入過多時，可通過增加FA的氧化和降低脂質生成保護非脂肪組織免于脂肪的過量堆積。
    ⑹誘導型一氧化氮合酶抑制劑可降低NO的生成，從而減少凋亡的發(fā)生；
    ⑺進一步篩選、克隆胰島β細胞凋亡相關基因，以及Bcl-2基因轉染；
    ⑻胰升血糖素樣肽-1 （GLP-1），是由腸道L細胞分泌的一種肽類激素，它不僅具有促進胰島素原合成、促進胰島素基因表達和胰島素釋放等多重功效，還可以誘導新生β細胞形成，并且抑制β細胞凋亡。體外研究證實，GLP-1可抑制許多細胞因子（IL-1β、TNF-α和IFN-γ）誘導的β細胞凋亡，目前研究GLP-1主要通過cAMP和PI3K途徑抑制β細胞凋亡。同時GLP-1不僅對β細胞具有抗凋亡作用，在神經(jīng)元細胞也發(fā)現(xiàn)有抗凋亡效應。在離體實驗中發(fā)現(xiàn)，GLP-1可抑制新鮮分離的胰島組織的自發(fā)凋亡，提高葡萄糖刺激的胰島素分泌。體內研究也發(fā)現(xiàn)，GLP-1可提高胰島功能，改善胰島形態(tài)。GLP-1可抑制H_2 O_2 介導胰島素瘤細胞的凋亡，對離體的人胰腺組織GLP-1能更好地保持胰島三維結構的穩(wěn)定，延緩胰島細胞數(shù)目減少。目前研究GLP-1的抗凋亡作用可通過直接作用（抑制促凋亡因子caspase-3和增強抗凋亡因子Bcl-xL, Bcl-2 or IAP-2）和間接作用（降低血糖和FFA）發(fā)揮效應，并且GLP-1不依賴于其降糖作用來影響β細胞凋亡[45] 。GLP-1可增加β細胞再生，減少凋亡，改善β細胞功能，對2型糖尿病治療意重大。但是，天然GLP-1在人體會迅速降解而失活，因此臨床應用受到限制。GLP-1類似物利拉魯肽在人體天然 GLP-1分子結構的基礎上，更換了一個氨基酸，并增加了一個16碳棕櫚酰側鏈，這樣，既保留了天然GLP-1的各種生理特性，又克服了天然GLP-1容易被降解的缺點。
    多項研究顯示，利拉魯肽對β細胞有直接影響，不僅可以增強β細胞功能，如增加第一時相胰島素分泌，降低胰島素原/胰島素比率等，還可以增加β細胞數(shù)量（動物模型）等。Vilsboll T[46] 的研究顯示，利拉魯肽能夠提高β細胞功能，有效降低患者的HbA1c水平，改善T2DM患者的狀態(tài)，進而成為臨床使用的治療新方案。

    總結

    綜上所述，β細胞凋亡的分子機制非常復雜，涉及到多個細胞信號途徑和多種細胞因子，并且多種細胞凋亡的轉導通路和調控機制相互交叉。目前我們臨床上使用的抗糖尿病藥物尚無直接針對β細胞凋亡起效的藥物，但即將上市的GLP-1類似物等對 β細胞凋亡具有直接抑制作用[47] ，為糖尿病的治療開拓了一個新的領域。（母義明）