COPD 急性加重：不同類型你可分得清？
慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者在患病期間多次出現(xiàn)急性加重癥狀，會對其生活質(zhì)量和預后帶來極其不利的影響，同時也會增加疾病所帶來的經(jīng)濟負擔。盡管我們一貫認為，感染是引起急性加重的「元兇」，但近期的研究發(fā)現(xiàn)，COPD 急性加重的臨床表現(xiàn)多種多樣，臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性決定了不同的治療方案和預后。
為此，來自西班牙塞維利亞大學的 Campos 教授等撰寫了一篇綜述，對支持 COPD 急性加重異質(zhì)性的證據(jù)進行了探討，考慮多種與分層相關的生物學和臨床特征，提出了一個可用于指導治療的雙軸 COPD 急性加重分類方法，發(fā)表在近期出版的 Lancet Respir Med 雜志上。
COPD 急性加重的異質(zhì)性
COPD 診斷、治療、防止全球策略中，COPD 急性加重定義為一次以呼吸癥狀急性加重超出日常變異，需要改變用藥方案為特征的急性發(fā)作。盡管該定義簡單明了，卻也包含了許多對患者個體病理生理學異質(zhì)性、不同臨床表現(xiàn)和治療需求的未知。
病理生理學差異
COPD 患者呼吸道癥狀加重的原因眾多：生理因素（炎癥、水腫、感染），臨床因素（心衰、肺栓塞、癥狀變化感知、用藥依從性差）以及社會因素（缺乏家庭成員支持、社會經(jīng)濟地位較低）?；颊叩闹委煼桨笐蚣毙约又氐牟∫蚨悺Ｒ虼?，明確急性加重原因，并選擇正確的治療方案，是治療 COPD 急性加重的首要問題。
COPD 急性加重常被認為是已有疾病慢性炎癥過程的突然爆發(fā)，但引起慢性炎癥突然爆發(fā)的誘因常難以查明。Bafadhel 等進行聚類分析后發(fā)現(xiàn)了 4 中急性加重類型：細菌為主型，病毒為主型，嗜酸粒細胞為主型和少炎癥型。每種類型在處于臨床穩(wěn)定期時，似乎都有其獨特的炎癥特征。隨后 Gao 等也報道了類似的結(jié)果。
不同的 COPD 急性加重的病理生物學機制存在差異，因此需要不同的治療策略。實際上，已有多項研究提出了采用多種生物標記物來指導 COPD 急性加重抗生素和糖皮質(zhì)激素治療的方法。
抗生素
Anthonisen 等于 1987 年發(fā)表的研究認為，膿痰是 COPD 急性加重氣道細菌感染的生物標記物。盡管這一臨床表現(xiàn)的識別細菌感染的特異性低（15%），但敏感性高（95%），膿痰依然被推薦用于指導 COPD 急性加重的抗生素治療。
其他具有更好診斷效力、提示 COPD 急性加重期氣道感染的生物標記物仍有待發(fā)掘。其中一個生物標記物為 C 反應蛋白（CRP），但其在識別 COPD 感染病原菌方面仍存在爭議。一項小型研究發(fā)現(xiàn)，識別細菌感染型 COPD 急性加重的 CRP 臨界值為 19.65 mg/L（特異性 84%，敏感性 78%）。
另一種生物標記物為降鈣素原。急性呼吸道感染的患者（不一定出現(xiàn) COPD 急性加重）血清降鈣素原濃度升高，抗生素治療有效時可降至正常。此外，在此類患者中，降鈣素原指導抗生素治療可減少抗生素的應用和不良反應的發(fā)生。
一項隨機安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，低降鈣素原水平的 COPD 急性加重患者也可從抗生素治療中獲益。此外，降鈣素原水平無法識別 COPD 急性加重究竟是由細菌、病毒還是非感染因素引起，但是對需要入住 ICU 治療的 COPD 患者，在提示氣道感染方面，降鈣素原要優(yōu)于 CRP。
痰 IL-1β和血清 CXC 趨化因子配體 10 也被認為分別是細菌為主型和病毒為主型 COPD 急性加重的特異性標記物。然而，由于變異型大，臨床難以檢測，使得這些標記物尚無法進入臨床應用。其他的生物標記物，如腎上腺髓質(zhì)素前體和肽素，與院內(nèi)死亡率相關，但識別 COPD 急性加重類型的作用尚不明確。
糖皮質(zhì)激素
外周血嗜酸粒細胞增高（>2%，血循環(huán)嗜酸粒細胞）被認為是應用糖皮質(zhì)激素治療 COPD 急性加重的標記物。在概念驗證研究中，Bafadhel 等研究發(fā)現(xiàn)生物標記物導向的治療方案中，采用外周血嗜酸粒細胞計數(shù)來指導 COPD 急性加重的糖皮質(zhì)激素治療安全有效。
骨膜蛋白為氣道上皮細胞和肺成纖維細胞內(nèi) IL-4 和 IL-3 誘導的細胞外基質(zhì)蛋白，是提示氣道嗜酸粒細胞性炎癥的最佳標記物。在哮喘患者中，骨膜蛋白可提示吸入糖皮質(zhì)激素的治療反應，但目前尚無研究評估其在 COPD 急性加重中的作用。
呼出氣一氧化氮（FeNO）水平似乎與病毒感染和痰嗜酸粒細胞升高相關，但是其與臨床的聯(lián)系相對較弱，靜脈應用糖皮質(zhì)激素無法降低 COPD 急性加重患者的 FeNO 水平。
臨床特征差異
COPD 急性加重的臨床表現(xiàn)多種多樣。30 年前，Anthonisen 等依據(jù)三個主要癥狀：呼吸困難、痰量和膿痰，對 COPD 急性加重進行了首次分層。最近，Aaron 等采用每日癥狀來確定 COPD 急性加重的時長，同時依據(jù)起病速度（快速和緩慢）將 COPD 分為兩種類型，快速型病程更短，常在春季發(fā)病，而緩慢型則在冬季多見。
西班牙一項多中心研究提出了 4 種 COPD 急性加重的類型（亞型 A-D，依據(jù)臨床癥狀的嚴重程度和是否出現(xiàn)合并癥來分類）， 這些類型與不同醫(yī)院環(huán)境（普通病房和 ICU）、是否需要機械通氣支持、有無并發(fā)癥以及死亡相關。
由于臨床癥狀的差異，多個研究小組提出了 COPD 急性加重的預后評分，其中 3 種評分具有量化的閾值指標（見表）。BAP-65 評分是基于血尿素氮水平、精神狀態(tài)、心律和年齡，將 COPD 急性加重患者分為了 5 個風險層。這些風險分層與院內(nèi)死亡率、機械通氣時長、住院天數(shù)和費用相關。
表。 慢性阻塞性肺疾病急性加重嚴重程度積分與院內(nèi)死亡風險
最后，Roche 等提出了基于年齡、呼吸困難、多種臨床體征（包括紫紺、吸氣時動用輔助呼吸肌，胸腹矛盾運動、撲翼樣震顫、神經(jīng)系統(tǒng)損害和下肢水腫）的 COPD 急性加重的死亡風險積分，可將 COPD 急性加重分為不同的三種類型。
歸納：一個多方面 COPD 急性加重分類治療方案
綜上，文章作者提出了一個與 COPD 全球診斷、治療、預防策略中，評估穩(wěn)定期 COPD 患者的方法類似的臨床雙軸 COPD 急性加重分型方法（如圖）?？紤]到 COPD 急性加重的病理生理學和臨床表現(xiàn)的差異，這一方法將患者分為 4 種類型（E1 到 E4），每個類型的治療策略和短期風險均不相同，需要的醫(yī)療資源也因人而異。
病理軸包含了 COPD 急性加重的兩個主要治療藥物：抗生素和全身激素治療。作者提出，對明確細菌感染的患者應采用抗生素治療，而當患者存在激素治療有效的炎癥，或是作為嚴重細菌感染的輔助治療時，才需采用全身激素治療。
另外，建議將咳膿痰這一癥狀作為開始抗生素治療的前提，將外周血嗜酸粒細胞增高（>2% 外周血）作為激素治療的前提。上述臨床特征都易于發(fā)現(xiàn)，理論上具有較好的預測效力。
上圖的臨床軸提供了有關 COPD 急性加重治療深度和最佳治療組合的相關信息，兩個軸聯(lián)合應用能夠指導治療方案的制定。E1 中的 COPD 急性加重患者（嗜酸粒細胞炎癥，低風險）可給予口服（或高劑量吸入）糖皮質(zhì)激素治療；處于 E2 的 COPD 急性加重患者（細菌感染，低風險）可給予口服抗生素治療；而處于 E3（嗜酸粒細胞炎癥，高風險）或 E4（細菌感染，高風險）的患者，則需要住院（普通病房或 ICU），分別接受全身糖皮質(zhì)激素或抗生素治療。
部分高風險患者可從糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素治療中獲益，細菌感染引起 COPD 急性加重的患者或可取得相應療效，但仍存在爭議。這一方案著眼于細菌和嗜酸性粒細胞相關的 COPD 急性加重，其他類型（如 Bafadhel 等定義的病毒為主的和輕型炎癥的急性加重）或仍需其他方案治療。
不足和機遇
單用抗生素與單用糖皮質(zhì)激素以及二者聯(lián)用，在不同類型 COPD 急性加重治療中的療效和安全性，仍有待設計良好的臨床研究進行驗證。例如，有證據(jù)表明，入住 ICU 治療的患者在不考慮其他臨床特征的情況下，使用抗生素治療有效。但是，這一證據(jù)同時認為，急性加重期間使用抗生素與預防急性加重反復發(fā)作之間的聯(lián)系非常微弱，甚至為負相關。
急性加重期和穩(wěn)定期的炎癥表現(xiàn)之間的相互聯(lián)系也有待闡明。有證據(jù)顯示，處于臨床穩(wěn)定期的 COPD 患者檢測到氣道細菌定植會顯著增加其細菌相關 COPD 急性加重風險；處于臨床穩(wěn)定期的 COPD 患者，若痰嗜酸粒細胞增多，則其嗜酸粒細胞相關的 COPD 急性加重發(fā)生的風險也增高。
但類似的聯(lián)系在病毒相關和輕炎癥型 COPD 急性加重中并未得到肯定，且并不適用于個體患者。目前尚無證據(jù)表明，頻繁和非頻繁 COPD 急性加重患者在出現(xiàn)急性加重時需要不同的處理方法。
應制定嚴重程度積分來評估社區(qū)患者急性加重的程度，此處采用的臨床積分主要著眼于需要到院內(nèi)治療（急診或病房）的急性加重。采用這些評分標準對患者進行評估較為費時，但確實能夠客觀地評估患者病情，從而使得醫(yī)生做出正確的治療方案。其中部分評分已經(jīng)在其他的呼吸道疾病（如肺炎和肺栓塞）中得以常規(guī)應用，并且獲得不錯的效果。
最后，研究者們還應探討生物標記物是否能夠取代現(xiàn)有的嚴重程度積分（見表）。例如，CRP 水平超過 100 mg/ml 則提示發(fā)生不良事件的風險增加近 4 倍；前腎上腺髓質(zhì)素血漿濃度超過 0.84nmol/L 則提示院內(nèi)和長期死亡風險增加；肽素水平低于 40pmol/L 與減少住院天數(shù)和更好的短期和長期臨床預后相關。
若能得到驗證，將雙生物標記物應用于 COPD 急性加重進行分層則指日可待：一個用于明確 COPD 急性加重類型，另一個用于評估嚴重程度。
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