如何評估慢性腎臟病患者高尿酸血癥的病情與治療策略？
2019-05-28 08:29
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來源：愛愛醫(yī)
作者：孫士禮
責任編輯：點滴管
[導讀] 近年來研究證明，血尿酸升高除可引起痛風之外，還與腎臟、內分泌代謝、心腦血管等系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有關。CKD-HUA已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題，越來越多的臨床研究表明HUA與CKD的關系密切，HUA是CKD發(fā)生、發(fā)展和預后的危險因素。
隨著人們生活水平和生活方式改變，慢性腎臟病(CKD）和高尿酸血癥（HUA）的患病率呈逐年上升趨勢，均已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題。中國流行病學研究顯示，我國普通人群慢性腎臟?。–KD）的患病率為10.8%，CKD患者中的HUA患病率為36.6%-50.0%[1]。HUA是CKD最常見的并發(fā)癥之一。腎臟疾病是HUA的重要病因，臨床研究認為，HUA是CKD發(fā)生、發(fā)展和預后的危險因素[2]。CKD合并HUA(CKD-HUA）的診斷和治療一直是腎內科研究的重點和熱點課題。茲復習文獻，就CKD-HUA病情評估與治療策略綜述如下。
1.CKD的定義演變及診斷標準
2002年美國腎臟病患者生存質量指導組（K/DOQI）指南中提出CKD診斷的全新概念，2004年被改善全球預后機構（KDIGO）采納并向全球推廣，2006年KDIGO對CKD原來定義進行討論調整，其診斷標準如下：
(1)腎臟損傷(腎臟結構或功能異常)≥3個月，伴或不伴估算的腎小球濾過率(eGFR)下降，腎臟病理學檢查異?；蚰I臟損傷(血、尿成分或影像學檢查異常)；
(2)eGFR<60mlmin-1(1.73m2)-1≥3個月，有或無腎臟損傷證據。CKD的分期參考KDIGO標準。2017年《中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》[3]仍然采納上述標準。但是，臨床上時間并不確定，符合輔助檢查指標，可以考慮CKD。
2.HUA的定義
根據《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南(2017版)》[2]，高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)指的是：在正常嘌呤飲食下，非同日測2次空腹血尿酸，男性和絕經后女性，大于420μmol/l；絕經前女性大于360μmol/l。
中國專家共識HUA診斷標準與上述定義相同。同時指出沒有出現(xiàn)痛風或痛風石時為無癥狀HUA。
二、病情評估
對伴有HUA的CKD患者，建議治療前全面評估腎功能和合并癥、并發(fā)癥情況，并在治療過程中向患者強調規(guī)律隨訪監(jiān)測的重要性。建議患者在監(jiān)測估算腎小球濾過率（eGFR）、尿蛋白水平的同時，至少每3～6個月檢測1次血尿酸水平[3]。
三、CKD-HUA治療策略
（一）對于CKD患者中有癥狀HUA的治療
1.低嘌呤飲食是CKD-HUA治療的基礎。臨床不能忽視。
2.專家共識建議根據患者的伴隨癥狀、合并癥、并發(fā)癥、腎功能情況和尿素水平合理實施。對于伴有痛風的CKD患者，應在早期積極給予非藥物治療及降尿酸治療。對于無癥狀的伴有HUA的CKD患者，男性血尿酸＞420μmol/L，女性血尿酸＞360μmol/L，建議降尿酸治療[3]。
3.藥物選擇
降尿酸一線藥物包括抑制尿酸生成藥物(別嘌醇和非布司他)，促進尿酸排泄藥物(苯溴馬隆和丙磺舒)可為備選藥物，針對高尿酸血癥不同治療方法的有效性和安全性比較的研究分析顯示，與其他藥物相比，非布司他具有更好的療效和安全性[4]。
4.治療目標治療的血尿酸水平最低控制目標應＜360μmol/L，在伴有嚴重痛風時建議控制目標＜300μmol/L。不推薦長期維持血尿酸水平＜180μmol/L[3]。
5.做好CKD-HUA管理具有重要臨床意義
近年來研究證明，血尿酸升高除可引起痛風之外，還與腎臟、內分泌代謝、心腦血管等系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有關[5，6]。早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期干預，早期治療不僅無害，而且有益?！吨袊吣蛩嵫Y相關疾病診療多學科專家共識》的發(fā)布，為推動多學科協(xié)作，指導和規(guī)范HUA相關疾病的臨床實踐提供指導。其內容詳見文獻[3]。作為臨床醫(yī)生應該熟悉掌握并認真遵照執(zhí)行。
（二）目前對于CKD患者中無癥狀HUA的治療仍存在爭議。無論男女，大于420μmol/l；絕經前女性大于360μmol/l。都是干預指標。采取個體化治療原則是一種治療趨勢。
四、臨床病例
患者，男，52歲，農民。因右踝關節(jié)腫痛、面部浮腫1月，伴鼻衄2次***就診。既往半月前無意中發(fā)現(xiàn)右耳輪后包塊，破潰后呈石灰渣樣，不發(fā)熱，無疼痛。詢問病史時患者訴說：1月前無明顯誘因地出現(xiàn)右踝關節(jié)紅、腫、痛，活動受限，否認外傷史。嗣后，漸出現(xiàn)面部浮腫。病后納差、乏力，無發(fā)熱，無尿急尿痛尿頻癥狀，無腰部酸痛，在當?shù)叵群蠼o予“青霉素、潔霉素、頭孢霉素”等藥物治療，踝關節(jié)疼痛減輕，但面部浮腫未消失。入院10天和3天前分別出現(xiàn)鼻衄1次，量不多，伴上腹部隱痛不適感。大便干燥，色黑，無血便，入院3天前曾在當?shù)貦z查，排除了風濕性關節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡。查血提示貧血，血肌酐異常，門診初步診斷為“慢性腎炎，尿毒癥”***內科病房治療。
本例時間屬于不確定性。主訴中1月及無意中發(fā)現(xiàn)的半月，可能并非確指。1月前無癥狀時或無意中發(fā)現(xiàn)前難以敘述，所以，時間可能不準。
入院后查體：T36.7°C，P80bpm，R20bpm，BP130/90mmHg。慢性病容，貧血貌，神志清楚，精神可，全身皮膚無黃染及出血點，淺表淋巴結未觸及腫大。眼瞼浮腫，結膜蒼白、無水腫，鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，鼻無異常，無鼻中隔偏曲，鼻道通暢無分泌物，各副鼻竇區(qū)無壓痛，右耳輪后可見一粟粒結節(jié)，無壓痛，結節(jié)表面可見點狀陳舊性破損。心、肺、腹（-），脊柱四肢無畸形，右踝關節(jié)與其它關節(jié)未見紅腫，活動無障礙，無杵狀指（趾）。神經系統(tǒng)查體未發(fā)現(xiàn)異常。
右耳輪后結節(jié)比較隱匿，門診患者較多，線索被遺漏。入院后，由于查體發(fā)現(xiàn)耳后結節(jié)，而且表面可見點狀陳舊性破損這一線索，思路被打開，發(fā)現(xiàn)當時再次咨詢患者，患者說“半月前無意中發(fā)現(xiàn)有耳后有一結節(jié)，擠壓后流出石灰渣樣物。”初步推測可能是痛風結節(jié)。
輔助檢查：血常規(guī)WBC：4.2×109/LN：80%L13%E3%M4%Hb：66g/LPLT112×109/L；CT1分，BT2分；血肌酐706μmol/L。血沉：65mm/h；類風濕因子：（-）；抗“O”＜500U；ANA系列無異常；K+3.8mmol/L，Na+139mmol/L，Cl-116mmol/L；糞常規(guī)無異常；尿常規(guī)：尿比重1.010，PH：5.5，尿蛋白（++），顆粒管型0～2/HP。入院后血常規(guī)：WBC：6.1×109/LN：82%L16%E2%M4%Hb：60g/LPLT116×109/L，血肌酐655μmol/L，血尿酸426μmol/L。凝血四項：未見異常；尿常規(guī)：尿比重1.014，PH：4.5，尿蛋白（+++），鏡檢：RBC（++），顆粒管型0～1/HP；尿本周氏蛋白（-）；糞常規(guī)：OB+，余（-）。
結合病史、查體及血尿酸增高，患者最后診斷：痛風性關節(jié)炎；痛風性腎病，慢性腎功能不全（腎衰竭期），繼發(fā)性貧血，消化道出血；耳部痛風石。
入院后評估為CKD患者中有癥狀HUA患者，給予臥床休息、抬高患肢，避免負重。使用降尿酸藥物（別嘌呤醇）治療，血尿酸下降，與其他藥物相比，非布司他具有更好的療效和安全性。同時兼顧影響腎功能藥物和CKD治療以保護靶器官。臨床癥狀緩解，10天后好轉出院。
本例如果沒有痛風石的發(fā)現(xiàn)，診斷可能要走彎路，根據患者的信息可能考慮自身免疫病，還可能考慮多發(fā)性骨髓瘤。勢必還要做血清免疫電泳、骨髓穿刺等相關檢查，不但增加患者的痛苦，而且增加患者經濟負擔。可見，痛風石是否存在，臨床診斷方向大有不同！臨床治療也有保護腎臟（靶器官）目標。
五、小結
CKD是一組嚴重威脅人類生命和健康的常見腎內科慢性進展性疾病，具有高患病率、高死亡率，高醫(yī)療衛(wèi)生支出等特點；隨著人們生活水平和生活方式改變，HUA的患病率呈逐年上升趨勢。CKD-HUA已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題。越來越多的臨床研究表明HUA與CKD的關系密切。HUA是CKD發(fā)生、發(fā)展和預后的危險因素。CKD-HUA治療曾經走過曲折，既往傳統(tǒng)觀點并不主張積極治療CKD-HUA，也有過爭議和不同意見，毋容置疑，尿酸是一把“雙刃劍”[7]。做好CKD-HUA管理和治療，具有十分重要的臨床意義。本例啟示：
1.有些東西表面上看，似乎與患者就診的主訴無關，與現(xiàn)患疾病是否關聯(lián)，需要客觀評價。
2.某些隱匿部位的體征容易被漏掉，查體時當發(fā)現(xiàn)某些陽性體征，一定要重視與診斷之間的聯(lián)系，與患者陳述病情的聯(lián)系，深入進行反思，不可輕易放過，深入認識其客觀存在的現(xiàn)實與意義。一些當時看似無關緊要的體征，或許就是打開診斷的一扇窗口。
3.痛風對于機體的損害是漸進性的，應按痛風治療原則及時治療，以達到治療目的。如不及時進行干預，后果非常嚴重。
參考文獻
[1]中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識專家組.中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識.中華腎臟病雜志，2017，33（6）：463-469
[2]中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內科醫(yī)師分會.中國慢性腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南（2017版）.中華醫(yī)學雜志，2017，97（25）：1927-1936
[3]高尿酸血癥相關疾病診療多學科共識專家組.中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識.中華內科雜志，2017，56(03)：235-248
[4]勾威，郭麗環(huán)，王釩，等.三種不同藥物降尿酸治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的臨床療效對比分析.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2018，21（2）：42-45
[5]郭永平，汪年松.高尿酸血癥腎臟損害的藥物治療進展.世界醫(yī)藥雜志，2018，39（10）：649-654
[6]盧永新，楊畢，楊崇猛，等.慢性腎臟病合并高尿酸血癥的治療進展.臨床腎臟病雜志，2018，18（2）：124-126
[7]章友康，諶貽璞.慢性腎臟病高尿酸血癥治療的爭論和進展.中華腎臟病雜志，2011，27（2）：75-76
1.CKD的定義演變及診斷標準
2002年美國腎臟病患者生存質量指導組（K/DOQI）指南中提出CKD診斷的全新概念，2004年被改善全球預后機構（KDIGO）采納并向全球推廣，2006年KDIGO對CKD原來定義進行討論調整，其診斷標準如下：
(1)腎臟損傷(腎臟結構或功能異常)≥3個月，伴或不伴估算的腎小球濾過率(eGFR)下降，腎臟病理學檢查異?；蚰I臟損傷(血、尿成分或影像學檢查異常)；
(2)eGFR<60mlmin-1(1.73m2)-1≥3個月，有或無腎臟損傷證據。CKD的分期參考KDIGO標準。2017年《中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》[3]仍然采納上述標準。但是，臨床上時間并不確定，符合輔助檢查指標，可以考慮CKD。
2.HUA的定義
根據《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南(2017版)》[2]，高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)指的是：在正常嘌呤飲食下，非同日測2次空腹血尿酸，男性和絕經后女性，大于420μmol/l；絕經前女性大于360μmol/l。
中國專家共識HUA診斷標準與上述定義相同。同時指出沒有出現(xiàn)痛風或痛風石時為無癥狀HUA。
二、病情評估
對伴有HUA的CKD患者，建議治療前全面評估腎功能和合并癥、并發(fā)癥情況，并在治療過程中向患者強調規(guī)律隨訪監(jiān)測的重要性。建議患者在監(jiān)測估算腎小球濾過率（eGFR）、尿蛋白水平的同時，至少每3～6個月檢測1次血尿酸水平[3]。
三、CKD-HUA治療策略
（一）對于CKD患者中有癥狀HUA的治療
1.低嘌呤飲食是CKD-HUA治療的基礎。臨床不能忽視。
2.專家共識建議根據患者的伴隨癥狀、合并癥、并發(fā)癥、腎功能情況和尿素水平合理實施。對于伴有痛風的CKD患者，應在早期積極給予非藥物治療及降尿酸治療。對于無癥狀的伴有HUA的CKD患者，男性血尿酸＞420μmol/L，女性血尿酸＞360μmol/L，建議降尿酸治療[3]。
3.藥物選擇
降尿酸一線藥物包括抑制尿酸生成藥物(別嘌醇和非布司他)，促進尿酸排泄藥物(苯溴馬隆和丙磺舒)可為備選藥物，針對高尿酸血癥不同治療方法的有效性和安全性比較的研究分析顯示，與其他藥物相比，非布司他具有更好的療效和安全性[4]。
4.治療目標治療的血尿酸水平最低控制目標應＜360μmol/L，在伴有嚴重痛風時建議控制目標＜300μmol/L。不推薦長期維持血尿酸水平＜180μmol/L[3]。
5.做好CKD-HUA管理具有重要臨床意義
近年來研究證明，血尿酸升高除可引起痛風之外，還與腎臟、內分泌代謝、心腦血管等系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有關[5，6]。早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期干預，早期治療不僅無害，而且有益?！吨袊吣蛩嵫Y相關疾病診療多學科專家共識》的發(fā)布，為推動多學科協(xié)作，指導和規(guī)范HUA相關疾病的臨床實踐提供指導。其內容詳見文獻[3]。作為臨床醫(yī)生應該熟悉掌握并認真遵照執(zhí)行。
（二）目前對于CKD患者中無癥狀HUA的治療仍存在爭議。無論男女，大于420μmol/l；絕經前女性大于360μmol/l。都是干預指標。采取個體化治療原則是一種治療趨勢。
四、臨床病例
患者，男，52歲，農民。因右踝關節(jié)腫痛、面部浮腫1月，伴鼻衄2次***就診。既往半月前無意中發(fā)現(xiàn)右耳輪后包塊，破潰后呈石灰渣樣，不發(fā)熱，無疼痛。詢問病史時患者訴說：1月前無明顯誘因地出現(xiàn)右踝關節(jié)紅、腫、痛，活動受限，否認外傷史。嗣后，漸出現(xiàn)面部浮腫。病后納差、乏力，無發(fā)熱，無尿急尿痛尿頻癥狀，無腰部酸痛，在當?shù)叵群蠼o予“青霉素、潔霉素、頭孢霉素”等藥物治療，踝關節(jié)疼痛減輕，但面部浮腫未消失。入院10天和3天前分別出現(xiàn)鼻衄1次，量不多，伴上腹部隱痛不適感。大便干燥，色黑，無血便，入院3天前曾在當?shù)貦z查，排除了風濕性關節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡。查血提示貧血，血肌酐異常，門診初步診斷為“慢性腎炎，尿毒癥”***內科病房治療。
本例時間屬于不確定性。主訴中1月及無意中發(fā)現(xiàn)的半月，可能并非確指。1月前無癥狀時或無意中發(fā)現(xiàn)前難以敘述，所以，時間可能不準。
入院后查體：T36.7°C，P80bpm，R20bpm，BP130/90mmHg。慢性病容，貧血貌，神志清楚，精神可，全身皮膚無黃染及出血點，淺表淋巴結未觸及腫大。眼瞼浮腫，結膜蒼白、無水腫，鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，鼻無異常，無鼻中隔偏曲，鼻道通暢無分泌物，各副鼻竇區(qū)無壓痛，右耳輪后可見一粟粒結節(jié)，無壓痛，結節(jié)表面可見點狀陳舊性破損。心、肺、腹（-），脊柱四肢無畸形，右踝關節(jié)與其它關節(jié)未見紅腫，活動無障礙，無杵狀指（趾）。神經系統(tǒng)查體未發(fā)現(xiàn)異常。
右耳輪后結節(jié)比較隱匿，門診患者較多，線索被遺漏。入院后，由于查體發(fā)現(xiàn)耳后結節(jié)，而且表面可見點狀陳舊性破損這一線索，思路被打開，發(fā)現(xiàn)當時再次咨詢患者，患者說“半月前無意中發(fā)現(xiàn)有耳后有一結節(jié)，擠壓后流出石灰渣樣物。”初步推測可能是痛風結節(jié)。
輔助檢查：血常規(guī)WBC：4.2×109/LN：80%L13%E3%M4%Hb：66g/LPLT112×109/L；CT1分，BT2分；血肌酐706μmol/L。血沉：65mm/h；類風濕因子：（-）；抗“O”＜500U；ANA系列無異常；K+3.8mmol/L，Na+139mmol/L，Cl-116mmol/L；糞常規(guī)無異常；尿常規(guī)：尿比重1.010，PH：5.5，尿蛋白（++），顆粒管型0～2/HP。入院后血常規(guī)：WBC：6.1×109/LN：82%L16%E2%M4%Hb：60g/LPLT116×109/L，血肌酐655μmol/L，血尿酸426μmol/L。凝血四項：未見異常；尿常規(guī)：尿比重1.014，PH：4.5，尿蛋白（+++），鏡檢：RBC（++），顆粒管型0～1/HP；尿本周氏蛋白（-）；糞常規(guī)：OB+，余（-）。
結合病史、查體及血尿酸增高，患者最后診斷：痛風性關節(jié)炎；痛風性腎病，慢性腎功能不全（腎衰竭期），繼發(fā)性貧血，消化道出血；耳部痛風石。
入院后評估為CKD患者中有癥狀HUA患者，給予臥床休息、抬高患肢，避免負重。使用降尿酸藥物（別嘌呤醇）治療，血尿酸下降，與其他藥物相比，非布司他具有更好的療效和安全性。同時兼顧影響腎功能藥物和CKD治療以保護靶器官。臨床癥狀緩解，10天后好轉出院。
本例如果沒有痛風石的發(fā)現(xiàn)，診斷可能要走彎路，根據患者的信息可能考慮自身免疫病，還可能考慮多發(fā)性骨髓瘤。勢必還要做血清免疫電泳、骨髓穿刺等相關檢查，不但增加患者的痛苦，而且增加患者經濟負擔。可見，痛風石是否存在，臨床診斷方向大有不同！臨床治療也有保護腎臟（靶器官）目標。
五、小結
CKD是一組嚴重威脅人類生命和健康的常見腎內科慢性進展性疾病，具有高患病率、高死亡率，高醫(yī)療衛(wèi)生支出等特點；隨著人們生活水平和生活方式改變，HUA的患病率呈逐年上升趨勢。CKD-HUA已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題。越來越多的臨床研究表明HUA與CKD的關系密切。HUA是CKD發(fā)生、發(fā)展和預后的危險因素。CKD-HUA治療曾經走過曲折，既往傳統(tǒng)觀點并不主張積極治療CKD-HUA，也有過爭議和不同意見，毋容置疑，尿酸是一把“雙刃劍”[7]。做好CKD-HUA管理和治療，具有十分重要的臨床意義。本例啟示：
1.有些東西表面上看，似乎與患者就診的主訴無關，與現(xiàn)患疾病是否關聯(lián)，需要客觀評價。
2.某些隱匿部位的體征容易被漏掉，查體時當發(fā)現(xiàn)某些陽性體征，一定要重視與診斷之間的聯(lián)系，與患者陳述病情的聯(lián)系，深入進行反思，不可輕易放過，深入認識其客觀存在的現(xiàn)實與意義。一些當時看似無關緊要的體征，或許就是打開診斷的一扇窗口。
3.痛風對于機體的損害是漸進性的，應按痛風治療原則及時治療，以達到治療目的。如不及時進行干預，后果非常嚴重。
參考文獻
[1]中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識專家組.中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識.中華腎臟病雜志，2017，33（6）：463-469
[2]中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內科醫(yī)師分會.中國慢性腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南（2017版）.中華醫(yī)學雜志，2017，97（25）：1927-1936
[3]高尿酸血癥相關疾病診療多學科共識專家組.中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識.中華內科雜志，2017，56(03)：235-248
[4]勾威，郭麗環(huán)，王釩，等.三種不同藥物降尿酸治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的臨床療效對比分析.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2018，21（2）：42-45
[5]郭永平，汪年松.高尿酸血癥腎臟損害的藥物治療進展.世界醫(yī)藥雜志，2018，39（10）：649-654
[6]盧永新，楊畢，楊崇猛，等.慢性腎臟病合并高尿酸血癥的治療進展.臨床腎臟病雜志，2018，18（2）：124-126
[7]章友康，諶貽璞.慢性腎臟病高尿酸血癥治療的爭論和進展.中華腎臟病雜志，2011，27（2）：75-76
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