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    吡哆醇依賴性癲癇（PDS）是一種少見的常染色體遺傳性疾病，也是嬰幼兒期發(fā)病的難治性癲癇之一。  吡哆醇依賴性癲癇（PDS）在50多年前已被人們所了解，但其致病機(jī)制目前仍不十分清楚。吡哆醇依賴性癲癇（PDS）發(fā)病率一般認(rèn)為1∶500 000左右，但實際發(fā)病率很可能高于此比例，可能有與很多臨床病例未被明確診斷有關(guān)。本文就吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的臨床表現(xiàn)及治療作一簡要綜述。

    1 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的病因?qū)W

    維生素B6作為人類基本的營養(yǎng)物質(zhì)以六種同效維生素存在于食物中，即吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺，以及它們在磷酸激酶的作用下，生成各自5'-磷酸鹽，即磷酸吡哆醇（胺或醛）。磷酸吡哆醇、磷酸吡哆胺在肝臟需要通過磷酸吡哆胺（醇）氧化酶的作用而生成磷酸吡哆醛（PLP），僅有磷酸吡哆醛通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞膜，發(fā)揮轉(zhuǎn)氨、脫羧、調(diào)節(jié)基因表達(dá)等生物活性，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的正常生理功能。進(jìn)一步研究吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患者還發(fā)現(xiàn)，磷酸吡哆醛依賴的芳香族氨基酸脫羧酶活性異常，導(dǎo)致如多巴胺、5-羥色胺、甘氨酸、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）及組胺等代謝異常。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)腦脊液中高香草酸及5-羥吲哚乙酸水平降低，蘇氨酸和（或）甘氨酸和（或）組氨酸和（或）絲氨酸水平升高，尿中草香乙酸水平下降。PLP還在糖原磷酸化、類固醇受體的相互調(diào)節(jié)及免疫功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮其生理功能，其機(jī)制目前還有待進(jìn)一步研究。這些氨基酸代謝異常，也可能是癲癇發(fā)生及其它吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的臨床癥狀的病因。

    早期學(xué)者研究認(rèn)為該病可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA合成減少而致驚厥發(fā)作。GABA是在谷氨酸脫羧酶（GAD）的作用下，由谷氨酸脫羧而成。吡哆醇是GAD的輔酶，吡哆醇缺乏時，GAD活性降低，使GABA合成減少而發(fā)病。Goto等研究了吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患者腦脊液中谷氨酸及GABA濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦脊液中谷氨酸及GABA濃度與應(yīng)用吡多醇無相關(guān)性。故吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GAD的活性無相關(guān)。

    2 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的臨床表現(xiàn)

    吡哆醇依賴性癲癇（PDS）典型的臨床表現(xiàn)是在出生后數(shù)小時即出現(xiàn)難以用常規(guī)抗癲癇藥物控制的驚厥發(fā)作。有些病例在出生前宮內(nèi)即有發(fā)作，表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)作性活動過度與活動減少交替出現(xiàn)。出生后癲癇發(fā)作可表現(xiàn)為全面強(qiáng)直、陣攣發(fā)作、局灶性或多灶性發(fā)作等多種形式發(fā)作，并常出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)及頻繁發(fā)作，少數(shù)患兒表現(xiàn)為嬰兒痙攣。有報道少數(shù)患兒十幾個月后才出現(xiàn)首次癇樣發(fā)作，臨床須注意。癲癇發(fā)作可僅為該病的一種特征。大多數(shù)嬰幼兒早期出現(xiàn)易激惹、尖叫、嘔吐、腹脹、呼吸異常、循環(huán)障礙、酸中毒、窒息等臨床表現(xiàn)。后期出現(xiàn)行為異常、肌張力異常（過低或過高），對聲、光及觸覺產(chǎn)生過度驚跳反應(yīng)等臨床癥狀。

    該病一般靜脈應(yīng)用維生素B6后抽搐可立即停止，但若肌肉注射或口服維生素B6獲效會慢得多。在初次應(yīng)用維生素B6后，多數(shù)患兒表現(xiàn)為肌張力低下，肌肉松弛，深度睡眠而不易喚醒，偶爾有呼吸停止現(xiàn)象。一般24h后消失，再次應(yīng)用維生素B6，此現(xiàn)象會消失。

    目前，吡哆醇依賴性癲癇（PDS）臨床診斷主要為：嬰幼兒出生后常規(guī)抗癲癇藥物難以控制的癲癇發(fā)作；應(yīng)用維生素B6后癲癇發(fā)作立即停止，而應(yīng)用其他抗癲癇藥物無效；停用維生素B6再次出現(xiàn)癇樣發(fā)作；發(fā)作前腦電圖多為爆發(fā)-抑制圖形，應(yīng)用維生素B6后腦電圖背景節(jié)律可基本正常，伴或不伴有癇樣放電。

    應(yīng)用維生素B6治療后癇樣發(fā)作一般會停止，但即使控制良好的吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒，在發(fā)熱時（有時也可不發(fā)熱）也會伴發(fā)癇樣發(fā)作。即使出生后及時迅速治療，在今后發(fā)育中，多數(shù)患兒可能出現(xiàn)斜視、手足笨拙、失用、低IQ及言語表達(dá)差等臨床表現(xiàn)。僅極少數(shù)患兒經(jīng)積極治療后基本達(dá)到正常同齡兒智力水平或輕度智力落后。

    多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為，吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒出現(xiàn)智商損害，臨床上以語言智商損害較操作智商損害嚴(yán)重（VIQ>PIQ）。Rankin等研究認(rèn)為智商的損害與患兒開始應(yīng)用吡哆醇的時機(jī)及劑量大小無相關(guān)性。

    3 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的實驗室檢查

    3.1 腦電圖

    未應(yīng)用維生素B6前，大多數(shù)腦電圖為爆發(fā)-抑制圖形，亦有報道為多棘波發(fā)放、局灶性或多灶性棘波、爆發(fā)性高波幅慢波發(fā)放，應(yīng)用維生素B6后，患兒腦電圖背景節(jié)律基本正常。部分患兒可見少許癇樣發(fā)作波，部分患兒腦電圖完全正常。

    3.2 CT和MRI

    頭顱CT和MRI顯示彌漫性皮質(zhì)萎縮，尤其是前額區(qū)明顯。其它損害如側(cè)腦室周圍軟化形成囊腔、胼胝體發(fā)育不良及后部變薄、小腦萎縮、腦積水等亦可發(fā)生。但也有學(xué)者報告一家系2例吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒，其長期隨訪CT及MRI未見明顯異常。

    3.3 其他

    Jerry等報告了吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的PET顯示雙側(cè)皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，主要表現(xiàn)為殼核和丘腦等基底節(jié)區(qū)廣泛性低代謝改變。體感誘發(fā)電位顯示兩側(cè)皮質(zhì)電位缺失。利用閃光刺激檢查的視覺誘發(fā)電位顯示，僅出現(xiàn)第一個正向電位，其它電位缺失。腦干聽覺誘發(fā)電位顯示兩側(cè)Ⅰ-Ⅲ波及Ⅰ-Ⅴ波潛伏期延長。Nunes等報告了吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒骨代謝異常，表現(xiàn)為短肢、反復(fù)抽搐、骨X線檢查示骨礦化程度減低，血堿性磷酸酶降低明顯，但血鈣、磷濃度正常。Maeda等報告了1例吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒出現(xiàn)短暫性非酮癥昏迷，伴血清及腦脊液的高甘氨酸血癥。應(yīng)用PLP治療后，患兒血及腦脊液高甘氨酸逐漸恢復(fù)正常水平。隨訪該患兒出現(xiàn)痙攣性雙側(cè)癱、軀干性共濟(jì)失調(diào)及精神運動發(fā)育落后。

    4 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的分子生物學(xué)研究進(jìn)展

    4.1 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的基因定位

    2000年Cormier-Daire等研究了4個有血緣關(guān)系的家系及一個無血緣關(guān)系家系的基因組，通過基因連鎖分析證實了吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的致病基因于5q31，作者同時研究了GAD基因GAD1（2q31）和GAD2（10p23），未發(fā)現(xiàn)明顯異常，可以排除GAD基因突變與吡哆醇依賴性癲癇（PDS）之間的關(guān)系。2005年Bennet等通過6個非血緣關(guān)系的北美家族的家系基因組單倍型分析，發(fā)現(xiàn)吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的遺傳異質(zhì)性，其中一個家族無5q31位點突變。在5個家系5q31區(qū)域基因分析中確立了21個基因，與吡哆醇依賴性癲癇（PDS）疾病相關(guān)的是11個可能的致病基因，但未發(fā)現(xiàn)明顯的與吡哆醇依賴性癲癇（PDS）高度相關(guān)的選候基因。

    4.2 醛脫氫酶7家族成員A1基因突變的研究

    醛脫氫酶7家族成員A1（Aldehyde dehydrogenase 7 family member A1, ALDH7A1）基因定位于5q31區(qū)域，該基因編碼L-Δ1-piperidine-6-carboxylate（P6C）脫氫酶，P6C脫氫酶活性減低可使P6C水平升高。在細(xì)胞內(nèi)P6C可結(jié)合PLP，使PLP有效濃度降低，而不能發(fā)揮其生理功能或者直接使PLP無生理活性，導(dǎo)致吡哆醇依賴性癲癇（PDS）一系列臨床癥狀。在體內(nèi)P6C由哌啶酸（PA）通過哌啶酸氧化酶轉(zhuǎn)化而來。故ALDH7A1基因突變患兒中PA水平可升高。測量血及腦脊液中PA水平有助于診斷吡哆醇依賴性癲癇（PDS），尤其是在吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患者中，PA水平升高以腦脊液中為明顯。Kanno等研究了5例吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒家族的ALDH7A1基因，4例患兒有8種ALDH7A1突變，均為復(fù)合雜合形式，未發(fā)現(xiàn)突變熱區(qū)。在未發(fā)現(xiàn)ALDH7A1基因突變的1例患者中，檢測血清中的PA濃度正常。4例ALDH7A1突變的患兒中，有2例患兒PA明顯升高，2例未測PA。該研究證實ALDH7A1基因的突變是導(dǎo)致吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的發(fā)病基因之一。但仍有其它形式的致病基因決定吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的發(fā)病。

    4.3 5'-磷酸吡哆胺（醇）氧化酶基因的突變研究

    在吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患者中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)PLP濃度降低，細(xì)胞內(nèi)PLP濃度正常對于維持細(xì)胞內(nèi)的功能是重要的。PLP由5'-磷酸吡哆胺（醇）氧化酶（Pyridoxine-5'-phosphate oxidase, PNPO）作用于吡哆胺（醇）轉(zhuǎn)化而來，PNPO的活性受PNPO基因的調(diào)節(jié)。Mills等篩查了5名被臨床證實了的吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒。該5名患兒臨床應(yīng)用吡哆醇治療后癇樣發(fā)作不能控制，應(yīng)用PLP后則癇樣發(fā)作完全被控制，說明該5名患兒是細(xì)胞內(nèi)PLP合成缺陷所致發(fā)病。所有5例患兒均發(fā)現(xiàn)有PNPO基因突變致PNPO功能缺陷而發(fā)病。臨床分析發(fā)現(xiàn)所有患兒均有早產(chǎn)、Apgar評分低、早期有酸中毒和HIE病史。其癇樣發(fā)作均在出生后24 h內(nèi)，其腦電圖均為爆發(fā)抑制圖形。在生化檢查方面，由于PLP減低致芳香族L?氨基酸脫羧酶（AADC）活性減低及其依賴PLP的氨基酸代謝失常，出現(xiàn)尿及腦脊液中甘氨酸、蘇氨酸、組氨酸升高及精氨酸降低。由于糖代謝異常，低血糖也可在患兒中出現(xiàn)。

    5 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的治療

    在吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒中，需長期服用吡哆醇或磷酸吡哆醛治療。一旦吡哆醇依賴性癲癇（PDS）診斷成立，初次一般應(yīng)用吡哆醇100 mg靜脈應(yīng)用，以后每天0.2～30 mg/kg口服吡哆醇維持治療。Grillo等研究認(rèn)為一些吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒可應(yīng)用低劑量吡哆醇亦能有效地控制吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的癇樣發(fā)作，其每天劑量為0.08～0.16 mg/kg。以最低劑量控制其發(fā)作可減緩長期大劑量吡哆醇應(yīng)用所致的毒副作用，如初期靜脈應(yīng)用吡哆醇致患兒鎮(zhèn)靜及肌張力低下，長期服用致可逆性周圍感覺神經(jīng)元病，臨床出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)及四肢麻木等癥狀。

    在吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒中，由于PNPO基因突變致磷酸吡哆醛氧化酶功能降低，使吡哆胺（醇）不能轉(zhuǎn)化成中樞神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的PLP，PLP缺乏而發(fā)生一系列癇樣發(fā)作、精神發(fā)育遲緩等吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的臨床癥狀。應(yīng)用PLP治療較吡哆醇更有效。Kuo等研究發(fā)現(xiàn)，吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒在臨床中應(yīng)用吡哆醇無效，而應(yīng)用PLP后癇樣發(fā)作停止，臨床癥狀改善。Wang等研究了94例難治性癲癇患兒，應(yīng)用PLP治療可使部分患兒癇樣發(fā)作完全控制，尤其是對部分臨床表現(xiàn)為嬰兒痙攣的患兒更有效。

    6 結(jié)語

    吡哆醇依賴性癲癇（PDS）是常染色體隱性遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)隨患兒發(fā)病年齡不同而異，目前臨床診斷因無敏感性的生化指標(biāo)而變得困難。同時，無論是PNPO基因突變研究，還是ALDH7A1基因突變研究均不能完全解釋吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的臨床表現(xiàn)，其分子生物學(xué)的研究仍有待進(jìn)一步深入。