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    4.4 茶堿
    茶堿是一種很古老的藥，茶堿可抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌細胞內(nèi)C-AMP濃度，刺激腎上腺分泌腎上腺素，增強呼吸肌的收縮等作用，是目前治療哮喘的有效藥物。Nielson等證明有抗炎作用及防止中性粒細胞的激活。難治性哮喘中，中心粒細胞常常增多故茶堿是很好的選擇之一。氨茶堿一般劑量為每天6～10mg· kg，負荷劑量為4～6 mg·kg-1.H-1，維持劑量為0.6～0.8mg·kg-1.H-1。由于茶堿的“治療窗”窄，及茶堿代謝存在較大的個體差異。過量可引起心律失常、血壓下降甚至死亡，在有條件的情況下應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度。

    4.5 抗膽堿類
    迷走神經(jīng)對維持呼吸道平滑肌張力具有重要作用，哮喘病人往往有膽堿能神經(jīng)功能亢進現(xiàn)象，應(yīng)運膽堿能受體阻斷劑可阻斷病態(tài)的迷走神經(jīng)反射弧，而收到平喘的作用。臨床以霧化吸入給長效的抗膽堿藥物，如塞托溴胺被用在治療慢性阻塞性肺疾病及哮喘。舒張支氣管的作用比β2受體激動劑弱，起效也較慢，但長期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥，抗膽堿藥物適用于年齡偏大或病史較長者，合并有心血管系統(tǒng)疾病者，合并有慢性阻塞性肺病（COPD）或長期吸煙者等。常用的抗膽堿藥物有溴化異丙托品、溴化氧托品、噻托溴胺等。溴化異丙托品對M3受體有較高的選擇性，主要阻斷M3受體。吸人溴化異丙托品氣霧劑，常用劑量為每次40～80ug，每天3～4次；經(jīng)霧化泵吸人溴化異丙托品溶液的常用劑量為50～125 ug，每天3～4次。吸人異丙托溴銨通常比單獨吸人受體激動劑能使肺功能增加10%～15%對于1秒用力呼氣容積（FEV1）小于基準預(yù)計值30%的病人，在初始多次使用異丙托溴銨也可降低管理有顯著的效果。

    5 難治性哮喘治療的新進展

    5.1 抗IgE單克隆抗體
    2006年GINA把對于經(jīng)過聯(lián)合應(yīng)用大劑量吸人激素和其他各種治療哮喘藥物后，仍未達到哮喘控制的病例主張給予低劑量口服糖皮質(zhì)激素或給予抗IgE治療?？笽gE單克隆抗體具有抑制IgE與肥大細胞、嗜堿粒細胞上的受體結(jié)合作用，對體內(nèi)血清IgE水平增高的過敏性哮喘顯示良好的療效。可使血清游離IgE水平降低95%。
    Walker S等用回顧性研究方法發(fā)現(xiàn)，把索雷爾用到已穩(wěn)定吸入激素的哮喘病人，能夠減少病人加重的次數(shù)和持續(xù)時間，和減少了96%的住院率。盡管目前在臨床試驗中證明了索雷爾是治療哮喘療效很好的藥物，但在難治性哮喘中還需要更多的臨床證據(jù)。目前國內(nèi)尚未用于臨床，國外已用于臨床，因其價格昂貴也使其臨床應(yīng)用受到限制。

    5.2 糖皮質(zhì)激素為主的聯(lián)合治療
    2006年GINA強調(diào)LABA不應(yīng)單獨用于哮喘的治療，除非與適當劑量的ICS合用。ICS和LABA聯(lián)合用藥具有協(xié)同的抗炎和平喘作用?？色@得相當于（或優(yōu)于）應(yīng)用單純加倍劑量ICS時的療效，并可增加患者的依從性、減少較大劑量ICS引起的不良反應(yīng)。尤其適合于中一重度持續(xù)哮喘患者的長期治療，但應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下LABA與ICS聯(lián)合使用近年來對重度持續(xù)哮喘患者并不是一味增加吸人糖皮質(zhì)激素量，而是主張聯(lián)合治療，以免過大的糖皮質(zhì)激素量導(dǎo)致患者的不良反應(yīng)。聯(lián)合治療的方法：是糖皮質(zhì)激素與吸人型長效β2受體激動劑聯(lián)合，如氟替卡松/沙美特羅，布地奈德/福莫特羅；ICS加茶堿可緩解輕中度患者的哮喘癥狀，改善肺功能及降低氣道高反應(yīng)性，其療效相當于2倍劑量的ICS;當輕中度哮喘患者吸入低劑量ICS不能控制癥狀時，也可加用緩釋茶堿；ICS和白三烯受體修飾劑扎魯司特或孟魯司特，與單用低劑量ICS相比，低劑量ICS+孟魯司特可顯著改善肺功能，減輕日間哮喘癥狀和夜間憋醒次數(shù)。

    5.3 支氣管熱成型術(shù)（Bronchial Thermoplasty，BT）
    支氣管熱成型術(shù)是一種新的通過介入方法高溫消融氣道平滑肌的技術(shù)，它能降低平滑肌的異常收縮力，從而緩解哮喘發(fā)作時平滑肌的痙攣狀態(tài)從而達到治療目的。這種治療手段主要針對經(jīng)多種藥物治療卻收甚微的哮喘病人。該理論首次用于動物體內(nèi)的研究是在2000年，由Asthmatx公司、美國斯坦福大學(xué)、加利福尼亞大學(xué)、加拿大麥克馬斯特大學(xué)等7家單位聯(lián)合進行。2006年，BT的臨床實驗正式開始，全球共有包括17家美國醫(yī)院在內(nèi)的29家醫(yī)療機構(gòu)共同建立了合作聯(lián)盟。近年來有由這些不同的機構(gòu)所做的臨床試驗得出了相同的結(jié)果，即是難治性哮喘的病人在用BT后哮喘癥狀明顯改善、發(fā)作的次數(shù)減少、發(fā)作時用激素的量減少、從而哮喘得到一定的控制及生活質(zhì)量明顯提高。在已進行的動物和人體研究中，雖然沒有發(fā)現(xiàn)BT造成嚴重的不良反應(yīng)，但是作為一項有創(chuàng)性的治療方法，在操作過程中必須確保安全性。由于研究臨床試驗的時間較短，對于BT的遠期療效、不良反應(yīng)以及對生命質(zhì)量的影響還有待檢驗。

    5.4 生物反饋療法
    生物反饋療法又稱生物回授療法，或稱植物神經(jīng)學(xué)習(xí)法，是在行為療法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型心理治療技術(shù)/方法。生物反饋的各種方法中，目前心律變異性生物反饋是有前途的一種。盡管他的生理機制目前還不清楚，但一些隨機控制試驗發(fā)現(xiàn)提高心律變異性的生物反饋能提高肺功能和減少哮喘癥狀、用藥量。盡管在這項研究中有些病人為重癥哮喘患者，但嚴重的后果并沒有發(fā)生，它可以作為難治性哮喘的一項補充治療手段之一。

    5.5 免疫調(diào)節(jié)劑的使用
    Spahn JD等研究顯示長期用口服激素治療的哮喘患者經(jīng)長期的靜脈內(nèi)免疫球蛋白的注射能明顯降低患者的激素使用量和住院治療的次數(shù)，可能的機制是協(xié)同地塞米松抑制淋巴細胞的活化和使用3～6個月后增加激素受體的活性，對激素抵抗性哮喘和非激素抵抗性哮喘具有相同作用。靜脈應(yīng)用免疫球蛋白 ,0.5～1.0g/（kg·次） ,每月一次 ,連續(xù) 5 個月。雖然這種治療方法的副作用很小、且病人能很好的耐受，但高昂的費用及連續(xù)的靜脈注射的不便，使此方法在難治性哮喘應(yīng)運受到了很大的限制。
    免疫抑制劑的使用，Kabra等用甲胺甲氨蝶呤、金鹽及環(huán)孢素A等對激素依賴性哮喘有替代激素的治療作用。但這些藥物只有約60%的患者有效，且不能改善肺功能，毒副反應(yīng)較大。而Frew指出金鹽的使用可以大劑量減少激素的使用，但伴隨著嚴重的副作用，環(huán)孢素A試驗表明它可以提高肺功能和減少加重次數(shù)、適度減少激素的使用。甲氨蝶呤5～25mg/周，4～6周，需用24周以上，不良反應(yīng)大，除惡心、嘔吐、黏膜潰瘍外，肝功能易受損，骨髓易受抑制，且易繼發(fā)真菌感染。

    5.6 干細胞移植術(shù)
    干細胞是一種具有自我更新和分化潛能的細胞，能夠產(chǎn)生高度分化的功能細胞，干細胞可以分化成各種不同類型的細胞和器官。目前，多項研究證明，干細胞移植后能生成免疫調(diào)節(jié)的產(chǎn)物，并能減少大量的炎癥反應(yīng)。Weiss等發(fā)現(xiàn)骨髓來源的間充質(zhì)干細胞能減少有OVA刺激后的小鼠的氣道高反應(yīng)和支氣管灌洗液中的大量嗜酸性細胞。Eva Mezey等研究發(fā)現(xiàn)豚草誘發(fā)哮喘的小鼠注射了骨髓基質(zhì)細胞（BMSC，一種多能干細胞），結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種細胞保護了小鼠不出現(xiàn)嚴重過敏和哮喘癥狀，并指出這種保護效果很可能是由于這種細胞讓人體典型的兩階段炎癥反應(yīng)恢復(fù)正常的能力，這種炎癥反應(yīng)在嚴重哮喘的情況下常變得不平衡。

    總之，難治性哮喘的治療目前仍然是難題，我們臨床處理是按分急性發(fā)作時的緊急措施和緩解期治療。急性發(fā)作時的緊急措施：首先仍要按重癥哮喘急性發(fā)作常規(guī)處理（詳見有關(guān)專題） ,吸入足量β2受體興奮劑，以沙丁胺醇原液為佳可20min一次，連續(xù)三次甚至連續(xù)霧化，如無β2受體異常問題，癥狀應(yīng)該能有所改善。如果有致死性哮喘歷史，則考慮及早氣管插管，氣管內(nèi)給藥，氣管插管后的肺泡沖洗。目前用β2受體激動劑效果不佳時，除同時用全身糖皮質(zhì)激素激外，規(guī)范正確使用氨茶堿非常重要。緩解期治療，首先是糖皮質(zhì)激素與吸入型長效β2受體激動劑聯(lián)合；或還可以加緩釋茶堿及白三烯受體拮抗劑；或服糖皮質(zhì)激素及白三烯受體拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、支氣管熱成型術(shù)等很多的新方法和技術(shù)根據(jù)條件選擇性的綜合運用。