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    自發(fā)性早產(chǎn)是產(chǎn)科臨床工作中常見(jiàn)的妊娠期并發(fā)癥之一，其致病因素十分復(fù)雜。目前有臨床及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持的病因包括：子宮肌層和胎膜的過(guò)分膨脹、蛻膜出血、早熟胎兒內(nèi)分泌的激活和宮內(nèi)感染。而宮縮是各種原因所致自發(fā)性早產(chǎn)的最終環(huán)節(jié)，因而抑制子宮收縮是早產(chǎn)治療的著重點(diǎn)。目前使用的宮縮抑制劑包括β2腎上腺素受體激動(dòng)劑、硫酸鎂、縮宮素受體拮抗劑、鈣離子通道阻滯劑、環(huán)氧合酶抑制劑、硝酸甘油等。本文就如何在早產(chǎn)治療過(guò)程中恰當(dāng)合理的選用宮縮抑制劑作一詳細(xì)闡述。

    1.β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑

    β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑通過(guò)結(jié)合β2腎上腺素受體引起細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，激活蛋白激酶，使得肌球蛋白輕鏈激酶的失活，降低平滑肌收縮性，從而起到抑制宮縮的作用。

    Anotayanonth等的Meta分析（包含11組β腎上腺素受體激動(dòng)劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，樣本量1320例）表明，與安慰劑組相比，接受β腎上腺素受體激動(dòng)劑治療的早產(chǎn)臨產(chǎn)孕婦，其48h分娩率下降（RR:0.63;95%CI:0.53~0.75），但用藥后7天分娩率無(wú)明顯下降。另外，β腎上腺素受體激動(dòng)劑不能降低圍產(chǎn)兒死亡率（RR:0.84>95%CI:0.46~1.55）。其中5組試驗(yàn)（包含1174個(gè)樣本量）表明新生兒死亡率無(wú)明顯改善（RR:1.00;95%CI:0.48~2.09）；8組試驗(yàn)（包含1239個(gè)樣本量）表明β腎上腺素受體激動(dòng)劑不能降低新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率（RR:0.87;95%CI:0.71~1.08）。因此，盡管β腎上腺素受體激動(dòng)劑能延長(zhǎng)孕周并降低近期發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但沒(méi)有證據(jù)表明其能降低圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率。

    臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，β2腎上腺素受體激動(dòng)劑抑制宮縮的功效在各類宮縮抑制劑中是最值得信賴的，因而不少國(guó)家和地區(qū)將其作為治療早產(chǎn)的首選藥物。但是，由于其在激動(dòng)β2受體發(fā)揮抑制宮縮作用的同時(shí)也可興奮β1受體，因此用藥后常出現(xiàn)比較明顯的副作用，其中以心血管系統(tǒng)方ICI的副作用尤其明顯，從而在一定程度上限制了該類藥物的廣泛使用。但我們認(rèn)為鑒于其良好的有效性及價(jià)格的可接受性，在有監(jiān)護(hù)條件的醫(yī)院可以將其作為抑制早產(chǎn)宮縮的首選藥物，但必須嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)癥和禁忌證，并在用藥期間給予密切監(jiān)護(hù)。

    2.硫酸鎂

    硫酸鎂最早作為宮縮抑制劑應(yīng)用于臨床是基于1963年Kumar等指出硫酸鎂在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中均能降低子宮平滑肌收縮性。硫酸鎂通過(guò)超極化細(xì)胞膜和抑制肌球蛋白輕鏈激酶活性降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而降低子宮收縮性。

    作為最早應(yīng)用于臨床的宮縮抑制劑，硫酸鎂被認(rèn)為在高濃度時(shí)發(fā)揮抑制宮縮的作用。但Cox等于1990年進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，作為宮縮抑制劑，硫酸鎂不能延長(zhǎng)孕周。Crowther等的Meta分析（包含11個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，共881個(gè)樣本量）表明，與安慰劑組相比，應(yīng)用硫酸鎂后的48h分娩率無(wú)明顯差異（RR:O.85;95%CI:O.58~1.25）。其中7個(gè)試驗(yàn)（樣本量727）表明，硫酸鎂治療后的圍產(chǎn)兒死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（RR:2.82;95%CI:1.20~6.62）。Han等的Met分析（包含4個(gè)試驗(yàn)，共442個(gè)樣本量）也指出應(yīng)用硫酸鎂治療的早產(chǎn)發(fā)生率與安慰劑組及不治療組無(wú)明顯差異（RR:1.OS;95%CI:0.8~1.4）。

    目前普遍認(rèn)為，硫酸鎂抑制宮縮的有效性不及β腎上腺素受體激動(dòng)劑，但既往多數(shù)令家均認(rèn)為該類藥物的安全性較高，故在臨床中仍被廣泛應(yīng)用。可近年已有學(xué)者一提出該藥亦可能存在一定的副作用，對(duì)胎兒的安全性仍有待進(jìn)一步考量，并對(duì)其抑制宮縮作用的確切性提出疑問(wèn)，因此Grimes等提出摒棄該藥用于早產(chǎn)治療的觀點(diǎn)。目前這一觀點(diǎn)尚需進(jìn)一步論證。

    我們認(rèn)為，鑒于該藥有一定抑制宮縮的效果，在一些缺乏對(duì)心血管系統(tǒng)監(jiān)護(hù)條件的醫(yī)院，尤其是一級(jí)醫(yī)院內(nèi)仍可作為首選；_另也可作為對(duì)不適合使用β腎上腺素受體激動(dòng)劑的患者一的替代。

    3.縮宮素受體拮抗劑

    在正常分娩中，縮宮素刺激誘導(dǎo)磷酸肌醇三磷酸腺昔轉(zhuǎn)化為三磷酸肌醇（其結(jié)合在一種存在于肌漿網(wǎng)的蛋白），使鈣離子釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)而導(dǎo)致平滑肌收縮?？s宮素受體拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位于子宮肌層和蛻膜的縮宮素受體，阻止細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，從而松弛平滑肌。Shim等的試驗(yàn)（共128個(gè)樣本量）指出，與β腎上腺素受體激動(dòng)劑相比，接受縮宮素受體拮抗劑阿托西班治療的孕婦（孕24~33+6周），其用藥后48h（OR:0.79;95%CI:0.20~3.08）及7天（OR:1.19;95%CI:0.38~3.75）分娩率無(wú)明顯差異，在早產(chǎn)兒預(yù)后方面亦無(wú)明顯差異；日用藥7天后，縮宮素受體拮抗劑阿托西班抑制宮縮的效果明顯好于前者（0R:2.83;95%CI:1.37~5.84），并日用藥副作用更少（7.9%比70.8%，P<0.0001）。Wex等的Meta分析也指出阿托西班與β腎上腺素受體激動(dòng)劑作為宮縮抑制劑的效果無(wú)明顯差異（RR:O.99;95%CI:0.94~1.04;P=0.772）。

    但Papatsonis等的Meta分析（包含6個(gè)試驗(yàn)及1695個(gè)樣本量）表明，與安慰劑組相比，縮宮素受體拮抗劑阿托西班不降低早產(chǎn)發(fā)生率和改善早產(chǎn)兒預(yù)后。其中2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共613個(gè)樣木量）表明，與安慰劑組比較，阿托西班與低出生體幣相關(guān)（加權(quán)平均減少138克；95%CI:28~249）。該Meta分析中的另外2個(gè)試驗(yàn)比較了河托西班與β腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)新生兒預(yù)后的影響（共575個(gè)樣本），結(jié)果表明，阿托西班導(dǎo)致極低體幣出生兒的增加（RR>1.96;95%CI:1.15~3.35）。此后Papatsonis等另一份Meta分析（包含1個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，共513個(gè)樣本量）表明，與安慰劑組相比，阿托西班不能降低37周前（RR:0.89;95%CI:0.71~1.12），3rL周前（RR:0.85;95%CI:0.47~1.55），28周前（RR:O.75;95%CI:O.28~2.O1）的分娩發(fā)生率，同時(shí)阿托西班不能改善圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率。

    目前對(duì)于阿托西班抑制宮縮的確切效果仍存在爭(zhēng)議。但通過(guò)我們的臨床實(shí)踐認(rèn)為，阿托西班在臨床上抑制宮縮的效果良好，副作用少，尤其是對(duì)于β腎上腺素受體激動(dòng)劑有禁忌證或無(wú)效的患者可以選用，或聯(lián)合使用。但因其價(jià)格昂貴，使其在臨床上的廣泛應(yīng)用受到一定限制。

    4.鈣離子通道阻滯劑

    鈣離子通道阻滯劑通過(guò)阻斷鈣離子通道，直接抑制通過(guò)細(xì)胞膜的鈣離子內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣離子從肌漿網(wǎng)的釋放，減少細(xì)胞內(nèi)游離鈣，抑制鈣離子依賴的肌球蛋白輕鏈激酶介導(dǎo)的磷酸化，導(dǎo)致平滑肌松弛。硝苯地平是最常應(yīng)用的用十抑制宮縮的該類藥物。

    King等Meta分析（包含12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1029個(gè)樣本量）表明，與β腎上腺素受體激動(dòng)劑相比，鈣離子通道阻滯劑能降低接受治療后7天的分娩率（RR為0.76;95%CI:0.60~0.97）和孕34周前的出生率（RR:0.83;95%CI:0.69~0.99）。該研究還指出，鈣離子通道阻滯劑可以減少新生兒呼吸窘迫綜合征（RR:0.63;95%CI:0.46~0.88）、壞死性小腸結(jié)腸炎（RR:0.21;95%CI:O.OS~0.96）、腦室出血（RR:0.59;95%CI:0.36~0.98）和新生兒黃疽（RR:0.73;95%CI:0.57~0.93）的發(fā)生率。

    雖然硝苯地平抑制宮縮有良好的效果，但近年有個(gè)別關(guān)于用藥后導(dǎo)致母親、胎兒出現(xiàn)休克，甚至瘁死的報(bào)道，普遍認(rèn)為還需多中心、大樣木的臨床研究以進(jìn)一步明確其安全性。日在早產(chǎn)的治療中，該藥尚無(wú)明確規(guī)范的用藥指征及方案，因此，我們認(rèn)為該類藥物不宜作為抑制宮縮的首選藥物，如需使用時(shí)-應(yīng)先與患者及家屬充分溝通。

    5.環(huán)氧合酶抑制劑

    環(huán)氧合酶（COX，或前列腺素合成酶）以COX-1和COX-2兩種異構(gòu)體的形式存在，它轉(zhuǎn)換花生四烯酸為前列腺素H2。前列腺素加強(qiáng)子宮平滑肌間隙連接的形成并通過(guò)提高跨膜內(nèi)流和肌漿網(wǎng)釋放鈣離子，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，加強(qiáng)子宮收縮。COX-1在蛻膜、子宮平滑肌和胎膜持續(xù)表達(dá)，而COX-2在早產(chǎn)和足月產(chǎn)時(shí)的蛻膜和子宮平滑肌中表達(dá)極大增加。非選擇性COX抑制劑和選擇性COX-2步印制劑均能減少前列腺素的產(chǎn)生。吲哚美辛作為非特異性COX抑制劑，是目前最常用的此類宮縮抑制劑。

    King等的Meta分析表明，與安慰劑組相比，其中1個(gè)試驗(yàn)（包含36個(gè)樣本）證實(shí)吲哚美辛能降低孕37周前的出生率（RR:O.21）；另外2個(gè)試驗(yàn)（包含67個(gè)樣本）證實(shí)吲哚美辛能推遲孕周（加權(quán)平均值3.53周）并增加出生體幣（加權(quán)平均值716g）；3個(gè)試驗(yàn)（包含168個(gè)樣本）表明，與其他宮縮抑制劑相比，COX抑制劑能降低孕37周前的分娩率（RR:0.53）。

    吲哚美辛在臨床應(yīng)用中能抑制早產(chǎn)宮縮，但其可致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮而提早關(guān)閉；減少胎兒尿液的形成致羊水過(guò)少等，對(duì)胎兒安全性的問(wèn)題尚需更進(jìn)一步的研究。故在早產(chǎn)治療中不作為首選，但對(duì)于不明原因羊水過(guò)多伴有早產(chǎn)宮縮的患者一則較為合適。使用該藥前也需與患者及家屬充分溝通。

    6.一氧化氮供體

    一氧化氮是一種血管擴(kuò)張劑，其對(duì)維持正常的平滑肌張力是必需的。一氧化氮產(chǎn)生L-精氨酸在一氧化氮合酶催化下氧化生成L-瓜氨酸的過(guò)程。一氧化氮與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶相互作用導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷合成增加，肌球蛋白輕鏈激酶失活，從而使平滑肌松弛。硝酸甘油作為一種一氧化氮供體，具有松弛平滑肌的作用。

    LeeS等的研究指出，硝酸甘油與利托君在推遲分娩48h和延長(zhǎng)孕周至37周方面的作用相似。在改善新生兒預(yù)后方面，Smith等隨機(jī)分配153例孕周在24~32周的孕婦服用硝酸甘油或安慰劑，結(jié)果顯示74例服用硝酸甘油的孕婦，其新生兒并發(fā)癥（包括慢性肺疾病、腦室出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、壞死性小腸結(jié)腸炎和新生兒死亡等）較接受安慰劑治療的79例孕婦明顯減少（RR:O.29;95%CI:0.08~1.00;P<0.05）。由于硝酸甘油容易導(dǎo)致孕婦血壓下降甚至休克，一般很少用于早產(chǎn)的治療。

    7.小結(jié)

    β腎上腺素受體激動(dòng)劑（利托君）是目前FDA批準(zhǔn)唯一用于抑制宮縮的藥物，其抑制宮縮的效果確切，可作為抑制宮縮的首選藥物。盡管有作者質(zhì)疑硫酸鎂抑制宮縮的效果，但目前仍在臨床上廣泛使用，尤其在基層醫(yī)院。阿托西班可作為利托君不適合使用的早產(chǎn)患者。硝苯地平作為抑制宮縮的一線用藥尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。吲哚美辛可用于不明原因羊水過(guò)多伴早產(chǎn)的患者。硝酸甘油一般不用于早產(chǎn)。