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腫瘤的基因治療指的是通過(guò)基因轉(zhuǎn)移，將在腫瘤治療中具有不同功能的目的基因轉(zhuǎn)移至靶細(xì)胞，從不同的側(cè)面發(fā)揮抗腫瘤作用。如細(xì)胞因子的基因療法，可將IL-2等基因?qū)说絃AK、TIL細(xì)胞內(nèi)，提高免疫活性細(xì)胞的殺傷作用，避免外源性IL-2的毒副作用；也可將細(xì)胞因子基因?qū)梭w內(nèi)腫瘤細(xì)胞或鄰近的體細(xì)胞，使腫瘤局部微環(huán)境中細(xì)胞因子持續(xù)分泌發(fā)揮作用，克服細(xì)胞因子全身應(yīng)用的缺陷。

目前常用的**基因有三類(lèi)：

(1)單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-TK)基因，M為常用。它能將無(wú)活性的脫氧胸苷磷酸化為有活性脫氧胸苷酸，還可催化核苷類(lèi)似物無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷（ACV)和丙氧鳥(niǎo)苷（GCV)等的磷酸化，干擾細(xì)胞分裂時(shí)DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

(2)水痘-帶狀瘡瘡病毒胸苷激酶（varicellazostervirusthymidinekinase，VZV-tk)和胞啼唆脫氣酶(cytosinedeaminase，CD)基因。VZV-tk可使無(wú)毒的前體藥物6-甲氧基嘌呤**糖核苷，轉(zhuǎn)換為有毒性的腺嘌呤**糖核苷三磷酸；而來(lái)源于大腸桿菌的CD可將5-氟胞嘧啶核苷轉(zhuǎn)換為5-氟尿嘧啶核苷，從而誘導(dǎo)對(duì)腫瘤的殺傷。

(3)硝基還原酶（nitroreductase，***)基因。前體藥物CB1954[5-(aziridin-l-yl)-2，4-dinitro-benzamide]是一個(gè)無(wú)功能的烷化劑，經(jīng)大腸桿菌***的作用后可轉(zhuǎn)化為多功能的烷化劑，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)DNA雙鏈間的交聯(lián)形成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。CB1954不作用于細(xì)胞周期，因而其對(duì)靜息期腫瘤細(xì)胞也有明顯作用。

原藥激活療法是確切有效的腫瘤治療方法，如果能更好地誘導(dǎo)其在腫瘤中特異表達(dá)即靶向性，并減輕其毒副作用，將可望在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。

6.耐藥基因治療：腫瘤化療所致的骨髓抑制是影響化療療效的重要制約因素，將化療耐藥相關(guān)的基因如多藥耐藥基因（MDR1)導(dǎo)人骨髓造血干細(xì)胞，可防止大劑量化療所致的骨髓抑制，選擇性地保護(hù)對(duì)化療藥物敏感的正常組織如骨髓等y轉(zhuǎn)導(dǎo)耐藥基因后，抗癌藥物劑量可加大，可望克服耐藥機(jī)制，有效殺傷腫瘤細(xì)胞，這一方法目前正在進(jìn)一步研究之中。

腫瘤的基因治療具有良好的應(yīng)用前景，但目前總體臨床療效不理想，存在的主要問(wèn)題是高效、安全基因載體的選擇和基因治療的靶向性問(wèn)題，目前國(guó)內(nèi)、外都在進(jìn)行更深入的研究，可望在不遠(yuǎn)的將來(lái)成為最有實(shí)用性的腫瘤治療方法。

單克隆抗體治療

自單克隆抗體技術(shù)問(wèn)世以來(lái)，單抗在疾病的診斷和治療中取得了較大的進(jìn)展。近年來(lái)隨著抗體制備技術(shù)的發(fā)展，為其臨床上廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

既往認(rèn)為單抗的單獨(dú)應(yīng)用療效是十分有限的。主要認(rèn)為單抗的抗腫瘤作用限于補(bǔ)體介導(dǎo)或抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒作用，價(jià)值不高。必須作為載體作導(dǎo)向治療方能奏效。但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)單抗與腫瘤細(xì)胞表面的某些特定分子結(jié)合后，可影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致部分腫瘤的凋亡或細(xì)胞生長(zhǎng)周期阻滯，結(jié)合其他化療藥物后可取得顯著的治療效果，由此形成了目前抗體藥物的研究熱點(diǎn)。

至今，多種單克隆抗體已用于腫瘤的治療臨床，如Rituximab可與B細(xì)胞分化抗原CD20結(jié)合，用于B細(xì)胞淋巴瘤的治療；Alemtimmiah(Campath-IH)可與表達(dá)于正常及惡性T、B細(xì)胞上的CD52抗原結(jié)合，用于T/B細(xì)胞淋巴瘤的治療等。在外科相關(guān)的乳腺病治療方面，Trastuzumab(Herceptin)可與表達(dá)于乳腺癌細(xì)胞的HEK2/neu表面抗原結(jié)合，HER2/neu是一類(lèi)受體酪氨酸激酶，與乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)分化有關(guān)。

Trastimimal)可干擾HER2/neU受體傳導(dǎo)的信號(hào)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，已成為乳腺癌的主要治療手段，與紫杉醇（paclitaxel)合用則可明顯增強(qiáng)其療效，其與放、化療合用也具有協(xié)同作用。

此外，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)在多種腫瘤組織中高表達(dá)，與腫瘤的生長(zhǎng)、血管形成及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。其抑制性單抗IMC-C225和EGFR-酷氨酸激酶抑制劑ZD1839(Iressa)等可明顯的抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，在DI期臨床試驗(yàn)中取得了較好的效果，可用于頭頸部、結(jié)腸以及胰腺等部位腫瘤的治療。

利用單抗的靶向特異性，作為載體把治療物質(zhì)輸送到腫瘤部位，即導(dǎo)向治療已有十多年的研究歷史。但提髙療效的關(guān)鍵仍是抗體的靶向特異性。目前所用的主要為抗CEA、AFP、鐵蛋白、EGFR等腫瘤相關(guān)抗原的抗體，結(jié)合的抗癌物質(zhì)主要為化療藥物如5-氟尿嘧啶、絲裂霉素、多柔比星等10多種；生物毒素如***（ricin)和白喉毒素（diphtheriatoxin)等；放射性核素如D1I，1251，巧，32P、mIn和186Re等，已用于治療肝癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤及淋巴瘤等，取得了一定的療效。

抗體介導(dǎo)原藥激活療法（antibody-directedenzymeprodrugtherapy，ADEPT)是另一種提高抗體療效，降低機(jī)體毐副反應(yīng)的方法。此類(lèi)抗體具有特殊的酶活性，當(dāng)抗體通過(guò)腫瘤相關(guān)抗原定位于腫瘤局部時(shí)，前體化療藥物在抗體（酶）的作用下，變?yōu)榛钚运幬?，在腫瘤局部起到殺傷的作用，大大降低了化療藥物的不良反應(yīng)。

腫瘤疫苗

腫瘤疫苗可主動(dòng)性地誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。該方法研究已有較悠久的歷史，但療效一直不佳，關(guān)鍵是難于找到表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，異于正常細(xì)胞的抗原。近年來(lái)一些新抗原的發(fā)現(xiàn)已及疫苗制備技術(shù)的進(jìn)展，可能為其療效的改進(jìn)帶來(lái)希望。

1.腫瘤抗原是指細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原物質(zhì)的總稱(chēng)。目前，將腫瘤抗原分為以下幾組：

(1)腫瘤-睪丸抗原（cancer-testis，CT)：最早在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)，在睪丸組織中高表達(dá)，繼而發(fā)現(xiàn)其表達(dá)于多種人類(lèi)的實(shí)體腫瘤中，故被稱(chēng)為腫瘤-睪丸抗原。其成員有MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE、NY-ESO-1、SSX卜5以及SCP-1等0

(2)黑色素細(xì)胞分化抗原：表達(dá)于黑色素瘤、正常的黑色索細(xì)胞及視網(wǎng)膜細(xì)胞上，包括MelanA/MART-1、tyrosinase、plOO/pml17和gp75/TRP-l等。

(3)點(diǎn)突變產(chǎn)物：原癌基因突變、缺失等可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常地表達(dá)一些蛋白。包括Ras基因在密碼子12位及61位的突變，野生型P53基因的突變，以及DPC4、EGFRvID、CDK4-R24C等。

(4)組織中高表達(dá)的自身抗原：包括胚胎抗原及一些過(guò)度表達(dá)的正?；虍a(chǎn)物，如AFP、CEA以及HER-2/neu等。

(5)病毒抗原：如EB病毒上的LMP抗原，人**狀病毒上的E7抗原等。

2.腫瘤疫苗技術(shù)在抗原研究的基礎(chǔ)上，如何有效地向機(jī)體提呈腫瘤抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，是疫苗研制的關(guān)鍵。

目前疫苗的制備，根據(jù)是否已獲得腫瘤抗原，分為用整個(gè)腫瘤細(xì)胞制備和用腫瘤抗原制備兩類(lèi)方法。

(1)用腫瘤細(xì)胞制備疫苗：即用取自病人的腫瘤細(xì)胞，經(jīng)物理、化學(xué)等方法處理，保留其有足夠的免疫原性，并保證其在體內(nèi)喪失致瘤性。這一方法已有悠久的歷史，但療效甚差。

(2)用抗原制備的疫苗：根據(jù)抗原的性質(zhì)、來(lái)源、呈遞方式等不同，疫苗制備技術(shù)頗多。

1)蛋白質(zhì)疫苗：從自體或同種異體腫瘤細(xì)胞或其粗提取物中獲取的腫瘤蛋白制成的疫苗。該類(lèi)疫苗的免疫原性弱，難以引起免疫應(yīng)答，即使加人佐劑如卡介苗（BCG)、短小棒狀桿菌或弗氏佐劑等以增強(qiáng)其免疫原性，效果仍不理想。

2)基因工程疫苗：用基因工程方法將不同的目的基因?qū)胧荏w細(xì)胞制成的疫苗。如將IL-2、IL-12以及GM-CSF等一些細(xì)胞因子基因，或?qū)⒛[瘤細(xì)胞所缺乏的某些分子B7和MHC-1基因等導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)其免疫原性。這一方法應(yīng)用較廣，是現(xiàn)今疫苗制備的基本方法。