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腫瘤的基因治療指的是通過基因轉(zhuǎn)移，將在腫瘤治療中具有不同功能的目的基因轉(zhuǎn)移至靶細胞，從不同的側(cè)面發(fā)揮抗腫瘤作用。如細胞因子的基因療法，可將IL-2等基因?qū)说絃AK、TIL細胞內(nèi)，提高免疫活性細胞的殺傷作用，避免外源性IL-2的毒副作用；也可將細胞因子基因?qū)梭w內(nèi)腫瘤細胞或鄰近的體細胞，使腫瘤局部微環(huán)境中細胞因子持續(xù)分泌發(fā)揮作用，克服細胞因子全身應用的缺陷。

目前常用的**基因有三類：

(1)單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-TK)基因，M為常用。它能將無活性的脫氧胸苷磷酸化為有活性脫氧胸苷酸，還可催化核苷類似物無環(huán)鳥苷（ACV)和丙氧鳥苷（GCV)等的磷酸化，干擾細胞分裂時DNA合成，最終導致細胞死亡。

(2)水痘-帶狀瘡瘡病毒胸苷激酶（varicellazostervirusthymidinekinase，VZV-tk)和胞啼唆脫氣酶(cytosinedeaminase，CD)基因。VZV-tk可使無毒的前體藥物6-甲氧基嘌呤**糖核苷，轉(zhuǎn)換為有毒性的腺嘌呤**糖核苷三磷酸；而來源于大腸桿菌的CD可將5-氟胞嘧啶核苷轉(zhuǎn)換為5-氟尿嘧啶核苷，從而誘導對腫瘤的殺傷。

(3)硝基還原酶（nitroreductase，***)基因。前體藥物CB1954[5-(aziridin-l-yl)-2，4-dinitro-benzamide]是一個無功能的烷化劑，經(jīng)大腸桿菌***的作用后可轉(zhuǎn)化為多功能的烷化劑，誘導細胞內(nèi)DNA雙鏈間的交聯(lián)形成，導致細胞的死亡。CB1954不作用于細胞周期，因而其對靜息期腫瘤細胞也有明顯作用。

原藥激活療法是確切有效的腫瘤治療方法，如果能更好地誘導其在腫瘤中特異表達即靶向性，并減輕其毒副作用，將可望在臨床上得到廣泛的應用。

6.耐藥基因治療：腫瘤化療所致的骨髓抑制是影響化療療效的重要制約因素，將化療耐藥相關(guān)的基因如多藥耐藥基因（MDR1)導人骨髓造血干細胞，可防止大劑量化療所致的骨髓抑制，選擇性地保護對化療藥物敏感的正常組織如骨髓等y轉(zhuǎn)導耐藥基因后，抗癌藥物劑量可加大，可望克服耐藥機制，有效殺傷腫瘤細胞，這一方法目前正在進一步研究之中。

腫瘤的基因治療具有良好的應用前景，但目前總體臨床療效不理想，存在的主要問題是高效、安全基因載體的選擇和基因治療的靶向性問題，目前國內(nèi)、外都在進行更深入的研究，可望在不遠的將來成為最有實用性的腫瘤治療方法。

單克隆抗體治療

自單克隆抗體技術(shù)問世以來，單抗在疾病的診斷和治療中取得了較大的進展。近年來隨著抗體制備技術(shù)的發(fā)展，為其臨床上廣泛應用奠定了基礎。

既往認為單抗的單獨應用療效是十分有限的。主要認為單抗的抗腫瘤作用限于補體介導或抗體依賴性細胞毒作用，價值不高。必須作為載體作導向治療方能奏效。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)單抗與腫瘤細胞表面的某些特定分子結(jié)合后，可影響細胞內(nèi)信號傳導，導致部分腫瘤的凋亡或細胞生長周期阻滯，結(jié)合其他化療藥物后可取得顯著的治療效果，由此形成了目前抗體藥物的研究熱點。

至今，多種單克隆抗體已用于腫瘤的治療臨床，如Rituximab可與B細胞分化抗原CD20結(jié)合，用于B細胞淋巴瘤的治療；Alemtimmiah(Campath-IH)可與表達于正常及惡性T、B細胞上的CD52抗原結(jié)合，用于T/B細胞淋巴瘤的治療等。在外科相關(guān)的乳腺病治療方面，Trastuzumab(Herceptin)可與表達于乳腺癌細胞的HEK2/neu表面抗原結(jié)合，HER2/neu是一類受體酪氨酸激酶，與乳腺癌細胞的生長分化有關(guān)。

Trastimimal)可干擾HER2/neU受體傳導的信號，從而抑制乳腺癌細胞的生長，已成為乳腺癌的主要治療手段，與紫杉醇（paclitaxel)合用則可明顯增強其療效，其與放、化療合用也具有協(xié)同作用。

此外，表皮生長因子受體（EGFR)在多種腫瘤組織中高表達，與腫瘤的生長、血管形成及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。其抑制性單抗IMC-C225和EGFR-酷氨酸激酶抑制劑ZD1839(Iressa)等可明顯的抑制多種腫瘤細胞的生長，在DI期臨床試驗中取得了較好的效果，可用于頭頸部、結(jié)腸以及胰腺等部位腫瘤的治療。

利用單抗的靶向特異性，作為載體把治療物質(zhì)輸送到腫瘤部位，即導向治療已有十多年的研究歷史。但提髙療效的關(guān)鍵仍是抗體的靶向特異性。目前所用的主要為抗CEA、AFP、鐵蛋白、EGFR等腫瘤相關(guān)抗原的抗體，結(jié)合的抗癌物質(zhì)主要為化療藥物如5-氟尿嘧啶、絲裂霉素、多柔比星等10多種；生物毒素如***（ricin)和白喉毒素（diphtheriatoxin)等；放射性核素如D1I，1251，巧，32P、mIn和186Re等，已用于治療肝癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、膠質(zhì)細胞瘤、惡性黑色素瘤及淋巴瘤等，取得了一定的療效。

抗體介導原藥激活療法（antibody-directedenzymeprodrugtherapy，ADEPT)是另一種提高抗體療效，降低機體毐副反應的方法。此類抗體具有特殊的酶活性，當抗體通過腫瘤相關(guān)抗原定位于腫瘤局部時，前體化療藥物在抗體（酶）的作用下，變?yōu)榛钚运幬铮谀[瘤局部起到殺傷的作用，大大降低了化療藥物的不良反應。

腫瘤疫苗

腫瘤疫苗可主動性地誘導機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應。該方法研究已有較悠久的歷史，但療效一直不佳，關(guān)鍵是難于找到表達于腫瘤細胞表面，異于正常細胞的抗原。近年來一些新抗原的發(fā)現(xiàn)已及疫苗制備技術(shù)的進展，可能為其療效的改進帶來希望。

1.腫瘤抗原是指細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原物質(zhì)的總稱。目前，將腫瘤抗原分為以下幾組：

(1)腫瘤-睪丸抗原（cancer-testis，CT)：最早在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)，在睪丸組織中高表達，繼而發(fā)現(xiàn)其表達于多種人類的實體腫瘤中，故被稱為腫瘤-睪丸抗原。其成員有MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE、NY-ESO-1、SSX卜5以及SCP-1等0

(2)黑色素細胞分化抗原：表達于黑色素瘤、正常的黑色索細胞及視網(wǎng)膜細胞上，包括MelanA/MART-1、tyrosinase、plOO/pml17和gp75/TRP-l等。

(3)點突變產(chǎn)物：原癌基因突變、缺失等可導致腫瘤細胞異常地表達一些蛋白。包括Ras基因在密碼子12位及61位的突變，野生型P53基因的突變，以及DPC4、EGFRvID、CDK4-R24C等。

(4)組織中高表達的自身抗原：包括胚胎抗原及一些過度表達的正?；虍a(chǎn)物，如AFP、CEA以及HER-2/neu等。

(5)病毒抗原：如EB病毒上的LMP抗原，人**狀病毒上的E7抗原等。

2.腫瘤疫苗技術(shù)在抗原研究的基礎上，如何有效地向機體提呈腫瘤抗原，誘導機體產(chǎn)生免疫應答，是疫苗研制的關(guān)鍵。

目前疫苗的制備，根據(jù)是否已獲得腫瘤抗原，分為用整個腫瘤細胞制備和用腫瘤抗原制備兩類方法。

(1)用腫瘤細胞制備疫苗：即用取自病人的腫瘤細胞，經(jīng)物理、化學等方法處理，保留其有足夠的免疫原性，并保證其在體內(nèi)喪失致瘤性。這一方法已有悠久的歷史，但療效甚差。

(2)用抗原制備的疫苗：根據(jù)抗原的性質(zhì)、來源、呈遞方式等不同，疫苗制備技術(shù)頗多。

1)蛋白質(zhì)疫苗：從自體或同種異體腫瘤細胞或其粗提取物中獲取的腫瘤蛋白制成的疫苗。該類疫苗的免疫原性弱，難以引起免疫應答，即使加人佐劑如卡介苗（BCG)、短小棒狀桿菌或弗氏佐劑等以增強其免疫原性，效果仍不理想。

2)基因工程疫苗：用基因工程方法將不同的目的基因?qū)胧荏w細胞制成的疫苗。如將IL-2、IL-12以及GM-CSF等一些細胞因子基因，或?qū)⒛[瘤細胞所缺乏的某些分子B7和MHC-1基因等導人腫瘤細胞，增強其免疫原性。這一方法應用較廣，是現(xiàn)今疫苗制備的基本方法。