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    脂蛋白腎?。↙ipoproteinGlomeiulopathy）是一種新型的腎小球疾病。臨床上以蛋白尿、血漿載脂蛋白E（ApoE）升高為特征，組織病理學(xué)的特點(diǎn)是腎小球毛細(xì)血管腔擴(kuò)張，其內(nèi)充以大量脂蛋白栓子?，F(xiàn)報(bào)告我科近期診治的1例，分析其臨床表現(xiàn)及病理特點(diǎn)，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)LPG的認(rèn)識(shí)。

    1.臨床資料

    患者女，34歲，因尿檢異常伴雙下肢水腫20天入院。伴頭暈，無(wú)其他不適。3年前查體發(fā)現(xiàn)貧血。家族中否認(rèn)有類(lèi)似病及遺傳病史。

    入院體檢：血壓148/96mmHg，脈搏76次/min，體溫36。80C。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，自動(dòng)體位。皮膚、粘膜無(wú)黃疽。淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。顏面、雙眼瞼無(wú)明顯浮腫。雙肺呼吸音清晰，未聞及羅音。心律76次/min，律齊，無(wú)病理性雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢輕度水腫。

    實(shí)驗(yàn)室檢查：HB119g/L,RBC3.88×1012/L,WBC14.63×109/L，PLT358×109/L。血沉17.0mm/h。尿蛋白定量1.94g/24h，尿常規(guī)：蛋白3+，潛血1+，鏡檢：RBC3-6/HP，WBC6-8/HP。血漿總蛋白53.4g/L，白蛋白27.0g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶26U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶32U/L。BUN5.13mmol/L,Scr88.4μmol/L。補(bǔ)體C30.73g/L降低。C40.13g/L，IgG6.69g/L、IgA2.35g/L，IgM2.0g/L均正常。抗核抗體1:20弱陽(yáng)性、抗雙鏈DNA抗體陰性，抗SSA弱陽(yáng)性，抗心磷脂抗體陽(yáng)性?？偰懝檀?.52mmol/L，甘油三酯5.66mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇1.19mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.78mmol/L,ApoB1883mmol/L，ApoE1450mmol/L，脂蛋白（a）248mmol/L，乙肝病毒標(biāo)志物及丙肝抗體均陰性。胸片及心電圖正常。腎臟彩超：雙腎形態(tài)正常，左腎大小為：11.9cm×5.9cm，實(shí)質(zhì)厚1.6cm，右腎大小為11.6cm×5.3cm，實(shí)質(zhì)厚1.5cm,腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。

    入院后5天后行腎穿刺活檢，腎臟病理由北京大學(xué)腎臟病研究所檢查報(bào)告，其結(jié)果如下：

    免疫熒光：見(jiàn)3個(gè)腎小球，示IgA（++），IgM（++），沿系膜區(qū)顆粒樣沉積。IgG,C3，C1q,FRA，Alb均陰性。

    光鏡示：腎穿刺組織可見(jiàn)18個(gè)腎小球。腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶階段性中度加重伴嗜復(fù)紅蛋白沉積，部分毛細(xì)血管腔高度擴(kuò)張，含有細(xì)空泡狀的血栓樣蛋白物質(zhì)，油紅O染色陽(yáng)性。腎小管上皮空泡及顆粒變性，腎間質(zhì)灶狀淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)。小動(dòng)脈無(wú)明顯病變。符合：脂蛋白腎小球病伴局灶增生性IgA腎病。

    電鏡檢查報(bào)告：腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕至中度增生，階段性?xún)?nèi)皮細(xì)胞增生，系膜區(qū)塊狀電子致密物沉積，毛細(xì)血管腔輕度擴(kuò)張，腔內(nèi)可見(jiàn)細(xì)碎空泡狀結(jié)構(gòu)形成的栓子填塞。結(jié)合光鏡，符合脂蛋白腎小球病伴局灶增生性IgA腎病。

    該病人未應(yīng)用激素治療，僅給予貝那普利、雙密達(dá)莫及阿托伐他汀等藥物治療，12天后出院，血漿各項(xiàng)脂類(lèi)水平及尿蛋白均未見(jiàn)改善，目前仍在繼續(xù)治療觀察中。

    2.討論

    脂蛋白腎病是一種新型的腎小球疾病。1987年SaitoT在第17屆日本腎臟病學(xué)會(huì)地區(qū)年會(huì)上首次報(bào)道了本病。1989年SakaguchiH,SaitoT等人將本病作為一獨(dú)立的疾病，定名為脂蛋白腎病（lipoproteinglomerulopathyLPGP）⑴。該病臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理學(xué)檢查及治療有如下特點(diǎn)：

    2.1 脂蛋白腎病臨床表現(xiàn)

    脂蛋白腎病具有獨(dú)特的臨床特點(diǎn)：
    （1）年齡分布較廣，從4歲到69歲不等。
    （2）患者以男性多見(jiàn)。
    （3）本病發(fā)生似乎有明顯的遺傳傾向。
    （4）多表現(xiàn)為大量蛋白尿及腎病綜合征。少數(shù)出現(xiàn)血尿（包括鏡下血尿）及高血壓。
    盡管本病的發(fā)生與脂肪代謝異常有關(guān)，但尚無(wú)表現(xiàn)有脂質(zhì)沉積病的征象，如角膜弓，黃色瘤及跟健增厚等癥的病例。也無(wú)報(bào)道有代謝性疾病、內(nèi)分泌疾病及肝功能損害的征象。

    2.2 脂蛋白腎病實(shí)驗(yàn)室檢查

    本病常有血脂的異常，具有特征性意義的是所有患者均有血漿載脂蛋白E水平的增高，其與腎病綜合征本身血脂異常的鑒別有賴(lài)于病理及其他實(shí)驗(yàn)室檢查。多數(shù)患者有甘油三酯的升高，部分有總膽固醇的升高，Saito等曾對(duì)脂蛋白腎病與原發(fā)性腎病綜合征患者的高脂血癥作過(guò)比較，發(fā)現(xiàn)脂蛋白腎病患者的血漿甘油三酯水平似乎較其總膽固醇水平升高明顯；他們進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其膽固醇中主要以極低密度脂蛋白及中等密度脂蛋的升高為主。這一特征與家族性III型高脂蛋白血癥極為相似。

    2.3 脂蛋白腎病病理學(xué)特征

    光鏡觀察：光鏡下的特征性病變?yōu)槟I小球毛細(xì)血管腔高度擴(kuò)張，腔內(nèi)為大量淡染、網(wǎng)狀物質(zhì)所充填，毛細(xì)血管呈氣球樣改變。有人稱(chēng)之，為毛細(xì)血管瘤樣擴(kuò)張。腔內(nèi)物質(zhì)行特殊染色，包括PAS，PASM，Masson染色等均為陰性。蘇丹3及油紅O脂肪染色顯示擴(kuò)張的毛細(xì)血管腔內(nèi)有大量陽(yáng)性脂滴狀物質(zhì)，周?chē)I小管細(xì)胞中也可見(jiàn)散在的細(xì)小脂滴。人們采用針對(duì)脂蛋白及載脂蛋白的單克隆抗體染色發(fā)現(xiàn)，腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)有β-脂蛋白及apoE的沉積。此外，系膜區(qū)也可見(jiàn)少量散在的細(xì)顆粒狀載脂蛋白沉積。α-脂蛋白染色陰性。系膜區(qū)早期僅表現(xiàn)為輕度增生，病變進(jìn)展時(shí)，系膜區(qū)明顯增寬，系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增生。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)系膜可出現(xiàn)與基底膜分離現(xiàn)象及系膜溶解、系膜插入呈雙軌狀等改變。腎小球基底膜一般并無(wú)增厚、釘突形成等異常。腎小管間質(zhì)多無(wú)顯著改變，其嚴(yán)重程度常取決于腎小球病變的進(jìn)展。腎小管及間質(zhì)并未見(jiàn)泡沫細(xì)胞等脂質(zhì)異常沉積的病征。腎血管未見(jiàn)異常蛋白血癥等特征性改變。

    重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)，隨著病程的遷延，毛細(xì)血管腔內(nèi)脂蛋白血栓樣物質(zhì)逐漸減少，系膜細(xì)胞及基質(zhì)呈明顯中重度增生，伴階段性系膜插入及硬化，脂蛋白血栓樣物質(zhì)逐漸為增生的系膜所取代。腎小管間質(zhì)常出現(xiàn)相應(yīng)的小管萎縮、間質(zhì)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維結(jié)締組織增生等病變。因此，當(dāng)病變處于這一階段時(shí)，病理上常易診斷為膜增殖性腎炎、局灶階段性腎小球硬化、增生硬化性腎炎，甚至硬化性腎炎，而不易發(fā)現(xiàn)脂蛋白腎病的原發(fā)病變。

    電鏡觀察電鏡觀察對(duì)脂蛋白腎病的診斷極有幫助。電鏡可觀察到光鏡所示的相應(yīng)病變，表現(xiàn)為毛細(xì)血管明顯擴(kuò)張，腔內(nèi)充滿(mǎn)大量大小不等及電子密度不一的顆粒，這些顆粒可呈條紋狀排列，類(lèi)似指紋結(jié)構(gòu)。也有人報(bào)道毛細(xì)血管腔內(nèi)充填的物質(zhì)為大小不等的空泡結(jié)構(gòu)，常呈簇狀或?qū)訝钆帕小Ｇ粌?nèi)紅細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞被擠壓于脂蛋白血栓樣物質(zhì)與毛細(xì)血管壁之間。Saito等發(fā)現(xiàn)腔內(nèi)顆粒的大小及百分比與血漿總膽固醇/甘油三酯或低密度脂蛋白膽固醇/極低密度脂蛋白甘油三酯的比例有關(guān)。此外也有發(fā)現(xiàn)系膜區(qū)的這些顆粒可為大量電子致密物所分隔，他們認(rèn)為這一征象可能與脂蛋白血栓樣物質(zhì)的形成機(jī)制有關(guān)。

    人們發(fā)現(xiàn)脂蛋白腎病有同時(shí)合并其它類(lèi)型腎小球腎炎的可能。Abo,Amenomori,Yagi等人曾報(bào)道本病合并有IgA腎病，其免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)有明顯的IgA系膜區(qū)沉積。此外，Muso等發(fā)現(xiàn)本病合并有狼瘡性腎炎，Yomogida等人發(fā)現(xiàn)合并有膜性腎病。本病合并其它類(lèi)型腎小球疾病在發(fā)病、治療及預(yù)后方面的意義尚有待進(jìn)一步探討，免疫熒光、光鏡及電鏡檢查在其診斷中具有十分重要的作用。

    2.4 脂蛋白腎病發(fā)病機(jī)理

    脂蛋白腎病發(fā)病機(jī)制并未完全明了。根據(jù)其病變特點(diǎn)，即腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)大量脂蛋白血栓樣物質(zhì)堆積，伴以血漿apoE升高及異常脂蛋白血癥?？紤]其發(fā)病與脂質(zhì)代謝異常不無(wú)關(guān)系。

    由于腎臟的特殊結(jié)構(gòu)，毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)血液的剪切力極高，使血液循環(huán)中的乳糜殘?；騐LDL被沖向管壁，造成毛細(xì)血管的擁堵乃至栓塞，這可能是發(fā)生腎病而非心腦血管疾病的原因。有報(bào)道稱(chēng)ApoE上基因突變?cè)斐砂被岬娜笔?，與LPG相關(guān)。

    目前發(fā)現(xiàn)，不同基因表現(xiàn)型的apoE，其受體結(jié)合活性可能有不同。因此具有不同受體結(jié)合活性的apoE異構(gòu)體將可能影響血脂的代謝。脂蛋白腎病其基因表現(xiàn)型多為雜合子。目前所發(fā)現(xiàn)有限的患者中，含E2的雜合子E2/3者居多，是否E2等位基因在脂蛋白腎病發(fā)病中起一定作用尚有待研究。

    apoE異構(gòu)體氨基酸分析表明，它們之間的差別在于一級(jí)結(jié)構(gòu)的不同，其最主要涉及半朧氨酸和精氨酸的交換。E3含一個(gè)半朧氨酸，E4不含半耽氨酸，E2含2個(gè)半朧氨酸，卻比E3少一個(gè)精氨酸。這種半膚氨酸精氨酸的交換反映了它們之間所帶電荷的差別。有文獻(xiàn)報(bào)道apoE（142-144-0）和apoE（Arg25Cys）均可見(jiàn)于中國(guó)脂蛋白腎病患者，其中apoE（142-144-0）較為常見(jiàn)?；颊呒蚁党蓡T中可存在無(wú)腎臟病的apoE突變的攜帶者，需定期檢查和隨訪(fǎng)。

    2.5 脂蛋白腎病預(yù)后及治療

    由于脂蛋白腎病發(fā)現(xiàn)至今尚不足十年歷史，目前尚難以確定該病的自然病程及預(yù)后。大多數(shù)患者沒(méi)有明確的發(fā)病史，部分患者缺乏明確的臨床征象，多數(shù)僅表現(xiàn)為長(zhǎng)期輕到中度的蛋白尿。然而，從目前資料看來(lái)，本病的預(yù)后似乎并不理想。

    脂蛋白腎病的治療目前尚無(wú)特效方法，臨床上人們采用降脂藥物，確能減輕高脂血癥，但是否可逆轉(zhuǎn)腎臟病理?yè)p害尚未得出結(jié)論。有關(guān)腎病綜合征的傳統(tǒng)治療手段，如激素、免疫抑制劑及抗凝藥物等均無(wú)顯著療效，甚至有加重腎臟病變的可能。血漿置換也是可推薦的方法之一，已有研究發(fā)現(xiàn)其可緩解高脂血癥、蛋白尿及脂蛋白血癥，但重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)治療并不能改善腎小球病變的進(jìn)行性惡化，因此其療效仍不能肯定。因腎移植后移植腎有再發(fā)脂蛋白腎病的可能，因而對(duì)脂蛋白腎病引起的終末期腎衰竭患者建議使用透析治療。

    本例患者為一中年女性，家族中無(wú)類(lèi)似病癥患者，3年前有過(guò)貧血病史。臨床表現(xiàn)高血壓，呈明顯蛋白尿伴血尿，血漿白蛋白降低，總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、ApoB1、ApoE及脂蛋白（a）均升高，病理表現(xiàn)也符脂蛋白腎病的典型表現(xiàn)。一直未用過(guò)激素治療，只給予抗凝、降脂、ACEI及蟲(chóng)草類(lèi)藥物治療，目前仍在治療中。

    從該患者下列的不同點(diǎn)，我們有以下幾點(diǎn)思考：
    1.本例患者血漿補(bǔ)體C3降低；抗心磷脂抗體陽(yáng)性，抗核抗體1:20弱陽(yáng)性、抗SSA弱陽(yáng)性，上述改變尚未見(jiàn)有報(bào)道，是否與脂蛋白腎病有必然聯(lián)系，還只是一種巧合有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
    2.以往雖有報(bào)道脂蛋白腎病伴有IgA腎病，該患者病理免疫熒光亦有明顯的IgA系膜區(qū)沉積，其血尿的出現(xiàn)是否與病理伴有IgA系膜區(qū)沉積有關(guān)尚不能確定。
    3.我們?nèi)杂幸粋€(gè)不能確定的想法，這種脂蛋白腎病伴有IgA腎病，出現(xiàn)大量蛋白尿或者呈腎病綜合征是否可應(yīng)用激素治療，對(duì)病人的蛋白尿減少或延緩腎功能的下降是否會(huì)有幫助有待進(jìn)一步探討。

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