治療兒童激素抵抗型腎病綜合征，7種防止策略如何選擇？
2019-05-22 21:55
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來源：愛愛醫(yī)
作者：孫士禮
責任編輯：點滴管
[導讀] 兒科SRNS的治療一直是兒科醫(yī)生所面臨的棘手問題。SRNS在治療過程中往往出現(xiàn)多種合并癥或伴發(fā)癥，加之治療藥物引起的各種不良反應，相互影響，從而成為困擾臨床的“瓶頸問題”。
原發(fā)性腎病綜合征(PrimaryNephroticSyndrome，PNS)是兒童最常見的腎小球疾病，糖皮質激素治療PNS一直是國內(nèi)外治療公認的首選藥物。在其治療過程中，激素抵抗、依賴以及復發(fā)是臨床經(jīng)常遇到的熱點問題。其中，激素抵抗型腎病綜合征(steroidresistantnephroticsyndrome，SRNS)容易引發(fā)慢性腎臟疾病。本篇復習近年來有關文獻，對SRNS臨床研究作一綜述：
SRNS是指患者使用常規(guī)劑量(潑尼松1mg/kg·d)的糖皮質激素治療8-12周（局灶階段性腎小球硬化癥為16周）無效，或初始使用激素治療有效，復發(fā)后再次使用激素治療無效[1]。
臨床研究顯示：在PNS患兒中，大多數(shù)患兒對激素敏感，但仍有10%-20%的PNS患兒對激素抵抗[2]；在激素治療敏感的微小病變腎病的兒童，激素抵抗的發(fā)生率約為5%。SRNS是臨床上導致PNS難治的主要原因之一，50%SRNS患者5年內(nèi)進展為終末期腎病，10年腎存活率僅為40%。
二、發(fā)生機制
SRNS的發(fā)生機制一直是研究的熱點課題。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，SRNS的發(fā)生與糖皮質激素受體、PNS的病理類型、免疫因素及遺傳因素等方面有關，但對于PNS激素抵抗的具體機制尚無定論[2]。但目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有8個不同的單基因突變可能引起SRNS。其中常染色體隱性遺傳基因NPHS1（編碼nephrin分子）、NPHS2（編碼podocin分子）、LAMB2[編碼層黏蛋白β2（laminin-β2）]、PLCE1[編碼磷脂酶C-ε（phospholipaseC-ε）]以及常染色體顯性遺傳基因WT1（Wilms'tumorgene，編碼WT1分子）將導致兒童時期發(fā)病[3]。
三、防止策略
兒科SRNS的治療一直是兒科醫(yī)生所面臨的棘手問題。SRNS在治療過程中往往出現(xiàn)多種合并癥或伴發(fā)癥，加之治療藥物引起的各種不良反應，相互影響，從而成為困擾臨床的“瓶頸問題”。臨床影響激素療效的因素非常復雜，臨床醫(yī)生應該了解NS發(fā)生激素抵抗的諸多相關因素，全面分析每個病例的具體情況[1]。
1.積極采取措施，合理有效地控制各種合并癥。
2.加強健康教育，嚴格遵守醫(yī)囑規(guī)律服用激素，提高治療疾病的信心，降低因激素使用不規(guī)范導致激素抵抗的發(fā)生率。
3.為了更快、更有效的治療并且希望能夠減少激素的遠期用量，大劑量激素沖擊治療可作為一種治療選擇。大劑量的激素能夠產(chǎn)生顯著但卻短暫的抗炎效應，其中許多機制尚不明了，目前缺乏激素沖擊療法的隨機對照研究以觀察其長期療效以及副作用，并且最適劑量也未達到共識，由于激素抵抗常常發(fā)生于依從性差、用藥不規(guī)范者，所以激素沖擊仍不失為一種可以嘗試的治療SRNS的方法[3]。
4.選用循證推薦治療方案優(yōu)化治療[4]。口服環(huán)磷酰胺（CTX）12周的方案（證據(jù)級別為4級），環(huán)孢菌素(CsA)方案（證據(jù)級別為4級）。靜脈CTX沖擊治療，每月1次，共6次（證據(jù)級別為2級）。
5.臨床研究（腎活檢）顯示局灶階段性腎小球腎炎（FSGS）是SRNS的主要病理類型，其次為膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）。對于SRNS-FSGS患兒，根據(jù)循證基礎推薦的方案：口服CTX12周（I，A級），推薦無效；CsA至少6月，（I，A級），推薦有效；靜脈甲基潑尼松龍加烷化劑6個月-1年（4，D級），推薦可能有效；靜脈CTX，每月1次，共6次，推薦可能有效[4]。
6.利妥單抗（RTX）治療，初步研究RTX對小兒SRNS效果明顯且副作用小[3]，有待進一步循證醫(yī)學證據(jù)支持。
7.中醫(yī)中藥治療[5]。中醫(yī)中藥在治療SRNS中有獨特的優(yōu)勢，在宏觀辨證的根本上，參照微觀辨證（腎活檢、實驗室檢查指標），進行辨證論治，組方用藥。應該認真總結，深入挖掘中醫(yī)中藥獨特經(jīng)驗，為患者服務。
四、存在問題
1.對于SRNS定義中規(guī)定時間不同：2001年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組定義為以潑尼松足量治療8周尿蛋白仍陽性[6]；2008年國內(nèi)西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周；2012年KDIGO指南中SRNS以潑尼松2mg/(kg·d)口服8周，或60mg/(m2·d)口服4周繼以潑尼松1.5mg/kg或40mg/m2隔日用藥4周后蛋白尿仍為陽性，作為判斷SRNS的標準[7]；考慮到藥物不良反應、患兒及患兒家長的依從性，上述概念為8-12周。凡此種種，雖均具有重要的臨床價值，由于規(guī)定時間不同，判斷標準不同，難免造成臨床混亂。
2.2008年國內(nèi)西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性，特別提出除外感染、遺傳等因素所致者。附加條件雖然嚴謹，但實際臨床使用困難，表現(xiàn)在對于一些隱匿性感染和遺傳因素，基層限于條件，檢測難以開展，從而難于排除。該標準可能不適合基層單位。
3.目前對于PNS激素抵抗具體機制不十分清楚，PNS激素抵抗與細胞色素P450(CYP450)的關系國內(nèi)外尚無報道[2]。勢必影響發(fā)病機制的全面闡述。
4.目前SRNS某些治療決策循證醫(yī)學證據(jù)級別較低，有待進一步研究將措施再優(yōu)化和提高。
五、小結
由于糖皮質激素抵抗的機制非常復雜，國內(nèi)外研究者大多從分子及基因水平去探討糖皮質激素抵抗發(fā)生的機制。CYP450是重要的藥物Ⅰ相代謝酶，可以催化多種外源性化合物的氧化和還原代謝，人體內(nèi)約有75%的藥物代謝通過CYP450酶進行，文獻對于藥物影響研究頗多，而對于與激素代謝相關的CYP450與激素抵抗關系的研究幾乎是空白[2]。有待進一步研究。目前，盡管治療方法較多，仍缺乏統(tǒng)一的治療方案。中醫(yī)中藥在治療SRNS中有獨特的優(yōu)勢，期待深入挖掘。隨著循證醫(yī)學證據(jù)的不斷增加和臨床研究的不斷深入，相信對SRNS發(fā)生機制的研究必定會有新的突破，臨床治療水平也會有大的提高。
參考文獻
[1]葉琨，彭小梅.激素抵抗型腎病綜合征早期預測因素的研究進展.內(nèi)科，2008，3（6）：917-919
[2]陳春梅，夏運成.原發(fā)性腎病綜合征激素抵抗的研究現(xiàn)狀.廣東醫(yī)學，2014，35（3）：461-464
[3]劉岳明，楊劍輝.激素抵抗型腎病綜合征機制及治療進展.國際泌尿系統(tǒng)雜志，2010，30（3）：411-414
[4]徐虹.激素耐藥綜合征的治療.臨床兒科雜志，2005，23（4）：202-204
[5]戴恩來.激素抵抗型腎病綜合征的中西醫(yī)結合治療思路.中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2015，（7）：565-567
[6]中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療.中華兒科雜志，2001，39（12）：746-749
[7]毛建華，王文靜.2012年KDIGO兒童激素耐藥型腎病綜合征的診斷與治療指南與2008年國內(nèi)西安指南比較.中華實用兒科臨床雜志2013；28(17)：1284-1286
SRNS是指患者使用常規(guī)劑量(潑尼松1mg/kg·d)的糖皮質激素治療8-12周（局灶階段性腎小球硬化癥為16周）無效，或初始使用激素治療有效，復發(fā)后再次使用激素治療無效[1]。
臨床研究顯示：在PNS患兒中，大多數(shù)患兒對激素敏感，但仍有10%-20%的PNS患兒對激素抵抗[2]；在激素治療敏感的微小病變腎病的兒童，激素抵抗的發(fā)生率約為5%。SRNS是臨床上導致PNS難治的主要原因之一，50%SRNS患者5年內(nèi)進展為終末期腎病，10年腎存活率僅為40%。
二、發(fā)生機制
SRNS的發(fā)生機制一直是研究的熱點課題。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，SRNS的發(fā)生與糖皮質激素受體、PNS的病理類型、免疫因素及遺傳因素等方面有關，但對于PNS激素抵抗的具體機制尚無定論[2]。但目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有8個不同的單基因突變可能引起SRNS。其中常染色體隱性遺傳基因NPHS1（編碼nephrin分子）、NPHS2（編碼podocin分子）、LAMB2[編碼層黏蛋白β2（laminin-β2）]、PLCE1[編碼磷脂酶C-ε（phospholipaseC-ε）]以及常染色體顯性遺傳基因WT1（Wilms'tumorgene，編碼WT1分子）將導致兒童時期發(fā)病[3]。
三、防止策略
兒科SRNS的治療一直是兒科醫(yī)生所面臨的棘手問題。SRNS在治療過程中往往出現(xiàn)多種合并癥或伴發(fā)癥，加之治療藥物引起的各種不良反應，相互影響，從而成為困擾臨床的“瓶頸問題”。臨床影響激素療效的因素非常復雜，臨床醫(yī)生應該了解NS發(fā)生激素抵抗的諸多相關因素，全面分析每個病例的具體情況[1]。
1.積極采取措施，合理有效地控制各種合并癥。
2.加強健康教育，嚴格遵守醫(yī)囑規(guī)律服用激素，提高治療疾病的信心，降低因激素使用不規(guī)范導致激素抵抗的發(fā)生率。
3.為了更快、更有效的治療并且希望能夠減少激素的遠期用量，大劑量激素沖擊治療可作為一種治療選擇。大劑量的激素能夠產(chǎn)生顯著但卻短暫的抗炎效應，其中許多機制尚不明了，目前缺乏激素沖擊療法的隨機對照研究以觀察其長期療效以及副作用，并且最適劑量也未達到共識，由于激素抵抗常常發(fā)生于依從性差、用藥不規(guī)范者，所以激素沖擊仍不失為一種可以嘗試的治療SRNS的方法[3]。
4.選用循證推薦治療方案優(yōu)化治療[4]。口服環(huán)磷酰胺（CTX）12周的方案（證據(jù)級別為4級），環(huán)孢菌素(CsA)方案（證據(jù)級別為4級）。靜脈CTX沖擊治療，每月1次，共6次（證據(jù)級別為2級）。
5.臨床研究（腎活檢）顯示局灶階段性腎小球腎炎（FSGS）是SRNS的主要病理類型，其次為膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）。對于SRNS-FSGS患兒，根據(jù)循證基礎推薦的方案：口服CTX12周（I，A級），推薦無效；CsA至少6月，（I，A級），推薦有效；靜脈甲基潑尼松龍加烷化劑6個月-1年（4，D級），推薦可能有效；靜脈CTX，每月1次，共6次，推薦可能有效[4]。
6.利妥單抗（RTX）治療，初步研究RTX對小兒SRNS效果明顯且副作用小[3]，有待進一步循證醫(yī)學證據(jù)支持。
7.中醫(yī)中藥治療[5]。中醫(yī)中藥在治療SRNS中有獨特的優(yōu)勢，在宏觀辨證的根本上，參照微觀辨證（腎活檢、實驗室檢查指標），進行辨證論治，組方用藥。應該認真總結，深入挖掘中醫(yī)中藥獨特經(jīng)驗，為患者服務。
四、存在問題
1.對于SRNS定義中規(guī)定時間不同：2001年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組定義為以潑尼松足量治療8周尿蛋白仍陽性[6]；2008年國內(nèi)西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周；2012年KDIGO指南中SRNS以潑尼松2mg/(kg·d)口服8周，或60mg/(m2·d)口服4周繼以潑尼松1.5mg/kg或40mg/m2隔日用藥4周后蛋白尿仍為陽性，作為判斷SRNS的標準[7]；考慮到藥物不良反應、患兒及患兒家長的依從性，上述概念為8-12周。凡此種種，雖均具有重要的臨床價值，由于規(guī)定時間不同，判斷標準不同，難免造成臨床混亂。
2.2008年國內(nèi)西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性，特別提出除外感染、遺傳等因素所致者。附加條件雖然嚴謹，但實際臨床使用困難，表現(xiàn)在對于一些隱匿性感染和遺傳因素，基層限于條件，檢測難以開展，從而難于排除。該標準可能不適合基層單位。
3.目前對于PNS激素抵抗具體機制不十分清楚，PNS激素抵抗與細胞色素P450(CYP450)的關系國內(nèi)外尚無報道[2]。勢必影響發(fā)病機制的全面闡述。
4.目前SRNS某些治療決策循證醫(yī)學證據(jù)級別較低，有待進一步研究將措施再優(yōu)化和提高。
五、小結
由于糖皮質激素抵抗的機制非常復雜，國內(nèi)外研究者大多從分子及基因水平去探討糖皮質激素抵抗發(fā)生的機制。CYP450是重要的藥物Ⅰ相代謝酶，可以催化多種外源性化合物的氧化和還原代謝，人體內(nèi)約有75%的藥物代謝通過CYP450酶進行，文獻對于藥物影響研究頗多，而對于與激素代謝相關的CYP450與激素抵抗關系的研究幾乎是空白[2]。有待進一步研究。目前，盡管治療方法較多，仍缺乏統(tǒng)一的治療方案。中醫(yī)中藥在治療SRNS中有獨特的優(yōu)勢，期待深入挖掘。隨著循證醫(yī)學證據(jù)的不斷增加和臨床研究的不斷深入，相信對SRNS發(fā)生機制的研究必定會有新的突破，臨床治療水平也會有大的提高。
參考文獻
[1]葉琨，彭小梅.激素抵抗型腎病綜合征早期預測因素的研究進展.內(nèi)科，2008，3（6）：917-919
[2]陳春梅，夏運成.原發(fā)性腎病綜合征激素抵抗的研究現(xiàn)狀.廣東醫(yī)學，2014，35（3）：461-464
[3]劉岳明，楊劍輝.激素抵抗型腎病綜合征機制及治療進展.國際泌尿系統(tǒng)雜志，2010，30（3）：411-414
[4]徐虹.激素耐藥綜合征的治療.臨床兒科雜志，2005，23（4）：202-204
[5]戴恩來.激素抵抗型腎病綜合征的中西醫(yī)結合治療思路.中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2015，（7）：565-567
[6]中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療.中華兒科雜志，2001，39（12）：746-749
[7]毛建華，王文靜.2012年KDIGO兒童激素耐藥型腎病綜合征的診斷與治療指南與2008年國內(nèi)西安指南比較.中華實用兒科臨床雜志2013；28(17)：1284-1286
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