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    西羅莫司（sirolimus，SRL），又名雷帕霉素（rapamycin，RPM），是一種大環(huán)內酯類免疫抑制劑。1999年9月美國FDA批準上市，用于預防腎移植術后的急性排斥反應。西羅莫司（SRL）無腎毒性，不引起腎小球濾過率的減少及腎功能損害，且具有抗抗腫瘤增殖作用。由于西羅莫司（SRL）在腎移植術后的免疫抑制治療中取得滿意療效，臨床醫(yī)生開始對它在肝移植中的應用及療效產生興趣和期待，并取得了一系列進展?，F(xiàn)將西羅莫司（SRL）在肝移植中的臨床應用進展綜述如下。

    1.西羅莫司（SRL）的作用機制

    西羅莫司（SRL）分子式是C51H79NO13，分子量為914.2，主要由肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝，并經膽汁排出；其體內半衰期約62h，首次測定血藥濃度可在服藥后4d。西羅莫司（SRL）與他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）具有相似的分子結構，也能與FKBP12結合，但作用機制與鈣神經素抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）不同。CNIs如環(huán)孢素A（cyclosporine，CsA）或FK506主要通過抑制IL-2介導的Ca2+依賴的T細胞轉錄和活化的信號轉導通路，阻斷T細胞由G0期至G1期的增殖。而SRL-FKBP12復合物與哺乳類雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）結合，抑制IL-2受體后信號傳遞，阻斷T細胞增殖循環(huán)中G1期向S期的發(fā)展，發(fā)揮強有力的免疫抑制作用。細胞因子如IL-2、IL-15和CD28/B7共刺激途徑激活mTOR，SRL-FKBP12復合物與mTOR結合，從三方面發(fā)揮免疫抑制作用：抑制4E-BP1的磷酸化，阻止eIF-4E的釋放和轉錄；抑制P27介導cdk-2循環(huán)素E的激活和DNA的合成；抑制P70S6激酶活化，限制核糖體蛋白S6磷酸化，減少核糖體/轉錄蛋白的合成。體內和體外實驗均證實西羅莫司（SRL）不僅抑制Ca2+依賴性和Ca2+非依賴性、IL-2介導的和非IL-2介導的T細胞及B細胞活化，對其他非免疫細胞也有抑制作用。除此之外，西羅莫司（SRL）尚可抑制B細胞產生IgA，IgM和IgG等免疫球蛋白。

    2.西羅莫司（SRL）的在肝移植中的應用

    1999年Watson等首先報道并證實了以西羅莫司（SRL）為主的免疫抑制方案在肝移植術后應用的安全性。目前尚無證據(jù)顯示其免疫抑制強度超過CNIs，但研究發(fā)現(xiàn)，其免疫抑制強度至少與霉酚酸酯（mycophenolate mofeil，MMF）相當。目前西羅莫司（SRL）在移植方面的經驗多來自腎移植，但在臨床實踐中，肝、腎移植的術后管理存在很多不同，對免疫抑制劑的要求也不同：首先，肝移植受者免疫抑制劑藥量較腎移植受者少，較低的血藥濃度就能滿足臨床需要，由此減少了免疫抑制劑的副作用或副作用具體表現(xiàn)不同；其次，急性排斥反應對肝、腎移植受者的影響不同。腎移植急排對移植物長期功能有害，而肝移植急排對肝功能、移植物和患者的長期存活沒有影響。在肝移植，排斥反應不是評估免疫抑制劑效應的最終指標，還應考慮其他因素，比如長期副作用。

    不提倡在肝移植術后早期使用西羅莫司（SRL）誘導治療，一般作為第二方案選用。適應癥如下：與CNIs尤其是FK506配伍使用；CNIs導致的肝移植術后腎功能不全、嚴重神經毒性癥狀、高血壓或移植后糖尿?。籑MF導致的嚴重腹瀉；激素或抗淋巴細胞免疫球蛋白治療無效的頑固性排斥反應；慢性排斥反應；肝細胞癌患者；作為預防應用于伴有其他惡性疾病以及腫瘤進展高風險者。

    西羅莫司（SRL）一般劑量為2mg/d，在肝移植術后的應用國際上主要有2個方案。其一為“西羅莫司（SRL）聯(lián)合”方案：在西羅莫司（SRL）+CNIs+MMF聯(lián)用4周后，MMF劑量減半，F(xiàn)K506濃度控制在3~5ng/mL，CsA濃度控制在50~100ng/mL;西羅莫司（SRL）谷值濃度達到并控制在3~6ng/mL。其二為“西羅莫司（SRL）轉換”方案：在CNIs+MMF聯(lián)用4周后，加入西羅莫司（SRL），CNIs和MMF劑量減半并維持至12周，此時西羅莫司（SRL）谷值濃度應已達到3~6ng/mL;繼而停用CNIs，維持西羅莫司（SRL）谷值濃度在5~8ng/mL。鑒于其抗增殖特性，為避免影響手術切口愈合，建議手術4周后開始服用。如術后再有外科侵入性操作，可停用西羅莫司（SRL）或降低其谷值濃度。

    McAlister等對肝移植患者用低劑量的SRL+FK506+潑尼松（prednisone，Pred）方案，平均隨訪6個月。血FK506和西羅莫司（SRL）的谷值濃度分別為5μg/L和7μg/L;患者及移植物的存活率分別是93%和91%;急性排斥反應的發(fā)生率為14%，較該中心以往的排斥反應發(fā)生率（50%）低，沒有發(fā)生耐激素性排斥反應；其中有22例患者（39%）因血象低下減少西羅莫司（SRL）用量。Trotter等報道A組肝移植患者術后使用SRL+FK506/CsA+Pred方案，B組使用FK506/CsA+Pred方案。進行比較后發(fā)現(xiàn)：患者和移植物的1年存活率分別為92%和89%（P>0.05）；A組急性排斥反應的發(fā)生率為31%，B組為70%（P<0.05）；其中A組耐激素性排斥反應發(fā)生率為8%，B組為37%（P<0.05）；A組巨細胞病毒感染率為1.5%，B組為17%（P<0.05）；A組的肝動脈血栓發(fā)生率為2%，B組為8%（P>0.05）。另外，A組血CsA和FK506濃度分別比B組低28%和36%（P<0.05）。對其中59例患者的血脂檢查顯示，使用西羅莫司（SRL）+CsA組合患者的高脂血癥發(fā)生率明顯高于使用SRL+FK506組合患者，尤其是血甘油三酯水平，前者比后者高2倍以上。

    國外研究證明，對于FK506導致的腎功能損害，使用西羅莫司（SRL）轉換進行免疫抑制治療可有效地逆轉腎功能損害。文獻也有報道，以西羅莫司（SRL）為基礎的肝移植術后用藥，對腎功能無明顯損害，并可有效保護術后的腎功能。一般認為西羅莫司（SRL）與小劑量的CNIs或Pred聯(lián)用會取得較好的療效；西羅莫司（SRL）與CNIs聯(lián)用，可降低CNIs的毒性。Chang等對14例肝移植患者應用西羅莫司（SRL）治療，其中11例伴有CNIs所致的腎功能不全。結果顯示患者的血肌酐水平明顯改善，大多數(shù)患者的血肌酐水平恢復正常。Morard等統(tǒng)計了其中心48例術后CNIs轉換西羅莫司（SRL）的病例，經（22.6±11）個月的隨訪，重度腎功能障礙患者GFR由33mL/min上升至48mL/min（P=0.002）；中度腎功能障礙患者GFR由56mL/min上升至74mL/min（P=0.001）。

    另外，Baboolal認為3個月后停用CsA，以小劑量的西羅莫司（SRL）維持治療是安全的；同時認為在西羅莫司（SRL）維持治療中添加小劑量CsA并不能增強免疫抑制效果，反而可能加劇腎功能損害。如果必須與CNIs聯(lián)用的話，建議選擇FK506，不提倡與CsA聯(lián)用。另有研究顯示：在大多數(shù)患者中，停用CNIs、換用西羅莫司（SRL）可逆轉或使CNIs腎毒性造成的腎損害趨于停滯，停用CNIs不會導致急性排斥反應。Diekmann等認為，在蛋白尿<800mg/24h時進行轉換治療，腎功能改善比較明顯，治療效果好；蛋白尿>1000mg/24h或GFR<40mL/min為轉換禁忌證。Markiewicz等將西羅莫司（SRL）應用于9名肝移植兒童，給藥時間在移植術后2個月至2.5年。有3名兒童已經發(fā)生慢性排斥反應，6名兒童有腎功能損傷。采用西羅莫司（SRL）單藥或SRL+FK506方案。用藥后對3名慢排患者進行復查，沒有發(fā)現(xiàn)慢排的病理學改變；另外6名腎衰患者腎功能明顯改善，且所有患者的肝臟功能均保持正常。西羅莫司（SRL）亦可增加Pred和MMF的血濃度，起到良好的協(xié)同作用；西羅莫司（SRL）和MMF聯(lián)用，無明顯的肝、腎毒性，不良反應少，是一種更為低毒的新聯(lián)合免疫治療方案。

    西羅莫司（SRL）可以逆轉激素或抗淋巴細胞免疫球蛋白治療無效的急性排斥反應。Hong等研究發(fā)現(xiàn)西羅莫司（SRL）可用于治療難治性排斥反應。西羅莫司（SRL）對許多生長因子，包括血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、內皮細胞生長因子（endothelial cell growth factor，ECGF）、成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）及轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等具有抑制作用。在慢性排斥反應的血管病變中，生長因子參與了血管平滑肌細胞損傷后的遷移和增殖，而西羅莫司（SRL）能下調大部分生長因子和生長因子受體的表達，抑制生長因子的作用。Nishida等報道16例嚴重慢性排斥反應的肝移植患者，加用西羅莫司（SRL）后，8例患者病情好轉。

    器官移植患者由于長期使用免疫抑制劑，長期免疫力低下，有發(fā)生腫瘤的傾向。移植后時間越長，發(fā)生腫瘤的危險性越高。而西羅莫司（SRL）可通過減少血管內皮生長因子的分泌來阻止腫瘤血管的生成，對控制肝癌肝移植術后腫瘤復發(fā)轉移具有積極意義。其有效性已被Kneteman等描述：基于米蘭標準或米蘭擴展標準對肝細胞肝癌患者進行肝移植治療，早期進行CNIs向西羅莫司（SRL）的轉換，結果顯示西羅莫司（SRL）可延長患者存活期，抑制腫瘤復發(fā)。而Luan等的研究亦證實該結論。

    3.西羅莫司（SRL）的常見不良反應

    西羅莫司（SRL）常見的不良反應有高脂血癥、血細胞減少、肝功能異常、蛋白尿、間質性肺炎或非感染性肺炎、囊狀淋巴管瘤、關節(jié)痛和切口疝等，與血藥濃度相關，均屬可逆性副作用。

    Morrisett等研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司（SRL）可引起高血脂癥，與濃度呈相關性。隨著藥物劑量和血藥濃度的降低并輔以適當飲食，高脂血癥可明顯改善；他汀類藥物亦有效。但實際情況中，肝移植患者高脂血癥并不常見。曾有報道西羅莫司（SRL）在肝移植應用時有高發(fā)肝動脈血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT）的情況，導致研究一度停止。但如果西羅莫司（SRL）與HAT有關的話，機制尚不清楚，且就目前對該藥的作用機制的了解，也難以解釋。另有諸多中心報道，在肝移植中應用西羅莫司（SRL）并沒有發(fā)現(xiàn)HAT的發(fā)生率上升，兩者之間沒有聯(lián)系。

    4.展望

    雖然西羅莫司仍然存在一些不理想之處，但它在作用機制方面與CNIs互補，以其無腎毒性以及抗內皮細胞增殖等特性使臨床獲得了減輕甚至預防CNIs腎毒性、防止纖維化、抗腫瘤和提高移植物長期存活的新途徑，為肝移植受者在術后出現(xiàn)某種危險因素時免疫抑制方案的重新設定提供了新的解決途徑，豐富了肝移植術后免疫抑制方案的選擇，改善受者生活質量，提高移植物和受者的生存率，展現(xiàn)出良好的應用前景。