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西羅莫司(sirolimus,SRL),又名雷帕霉素(rapamycin,RPM),是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑。1999年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,用于預(yù)防腎移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)。西羅莫司(SRL)無(wú)腎毒性,不引起腎小球?yàn)V過(guò)率的減少及腎功能損害,且具有抗抗腫瘤增殖作用。由于西羅莫司(SRL)在腎移植術(shù)后的免疫抑制治療中取得滿(mǎn)意療效,臨床醫(yī)生開(kāi)始對(duì)它在肝移植中的應(yīng)用及療效產(chǎn)生興趣和期待,并取得了一系列進(jìn)展。現(xiàn)將西羅莫司(SRL)在肝移植中的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。
1.西羅莫司(SRL)的作用機(jī)制
西羅莫司(SRL)分子式是C51H79NO13,分子量為914.2,主要由肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝,并經(jīng)膽汁排出;其體內(nèi)半衰期約62h,首次測(cè)定血藥濃度可在服藥后4d。西羅莫司(SRL)與他克莫司(tacrolimus,F(xiàn)K506)具有相似的分子結(jié)構(gòu),也能與FKBP12結(jié)合,但作用機(jī)制與鈣神經(jīng)素抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)不同。CNIs如環(huán)孢素A(cyclosporine,CsA)或FK506主要通過(guò)抑制IL-2介導(dǎo)的Ca2+依賴(lài)的T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,阻斷T細(xì)胞由G0期至G1期的增殖。而SRL-FKBP12復(fù)合物與哺乳類(lèi)雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)結(jié)合,抑制IL-2受體后信號(hào)傳遞,阻斷T細(xì)胞增殖循環(huán)中G1期向S期的發(fā)展,發(fā)揮強(qiáng)有力的免疫抑制作用。細(xì)胞因子如IL-2、IL-15和CD28/B7共刺激途徑激活mTOR,SRL-FKBP12復(fù)合物與mTOR結(jié)合,從三方面發(fā)揮免疫抑制作用:抑制4E-BP1的磷酸化,阻止eIF-4E的釋放和轉(zhuǎn)錄;抑制P27介導(dǎo)cdk-2循環(huán)素E的激活和DNA的合成;抑制P70S6激酶活化,限制核糖體蛋白S6磷酸化,減少核糖體/轉(zhuǎn)錄蛋白的合成。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)西羅莫司(SRL)不僅抑制Ca2+依賴(lài)性和Ca2+非依賴(lài)性、IL-2介導(dǎo)的和非IL-2介導(dǎo)的T細(xì)胞及B細(xì)胞活化,對(duì)其他非免疫細(xì)胞也有抑制作用。除此之外,西羅莫司(SRL)尚可抑制B細(xì)胞產(chǎn)生IgA,IgM和IgG等免疫球蛋白。
2.西羅莫司(SRL)的在肝移植中的應(yīng)用
1999年Watson等首先報(bào)道并證實(shí)了以西羅莫司(SRL)為主的免疫抑制方案在肝移植術(shù)后應(yīng)用的安全性。目前尚無(wú)證據(jù)顯示其免疫抑制強(qiáng)度超過(guò)CNIs,但研究發(fā)現(xiàn),其免疫抑制強(qiáng)度至少與霉酚酸酯(mycophenolate mofeil,MMF)相當(dāng)。目前西羅莫司(SRL)在移植方面的經(jīng)驗(yàn)多來(lái)自腎移植,但在臨床實(shí)踐中,肝、腎移植的術(shù)后管理存在很多不同,對(duì)免疫抑制劑的要求也不同:首先,肝移植受者免疫抑制劑藥量較腎移植受者少,較低的血藥濃度就能滿(mǎn)足臨床需要,由此減少了免疫抑制劑的副作用或副作用具體表現(xiàn)不同;其次,急性排斥反應(yīng)對(duì)肝、腎移植受者的影響不同。腎移植急排對(duì)移植物長(zhǎng)期功能有害,而肝移植急排對(duì)肝功能、移植物和患者的長(zhǎng)期存活沒(méi)有影響。在肝移植,排斥反應(yīng)不是評(píng)估免疫抑制劑效應(yīng)的最終指標(biāo),還應(yīng)考慮其他因素,比如長(zhǎng)期副作用。
不提倡在肝移植術(shù)后早期使用西羅莫司(SRL)誘導(dǎo)治療,一般作為第二方案選用。適應(yīng)癥如下:與CNIs尤其是FK506配伍使用;CNIs導(dǎo)致的肝移植術(shù)后腎功能不全、嚴(yán)重神經(jīng)毒性癥狀、高血壓或移植后糖尿?。籑MF導(dǎo)致的嚴(yán)重腹瀉;激素或抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白治療無(wú)效的頑固性排斥反應(yīng);慢性排斥反應(yīng);肝細(xì)胞癌患者;作為預(yù)防應(yīng)用于伴有其他惡性疾病以及腫瘤進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)者。
西羅莫司(SRL)一般劑量為2mg/d,在肝移植術(shù)后的應(yīng)用國(guó)際上主要有2個(gè)方案。其一為“西羅莫司(SRL)聯(lián)合”方案:在西羅莫司(SRL)+CNIs+MMF聯(lián)用4周后,MMF劑量減半,F(xiàn)K506濃度控制在3~5ng/mL,CsA濃度控制在50~100ng/mL;西羅莫司(SRL)谷值濃度達(dá)到并控制在3~6ng/mL。其二為“西羅莫司(SRL)轉(zhuǎn)換”方案:在CNIs+MMF聯(lián)用4周后,加入西羅莫司(SRL),CNIs和MMF劑量減半并維持至12周,此時(shí)西羅莫司(SRL)谷值濃度應(yīng)已達(dá)到3~6ng/mL;繼而停用CNIs,維持西羅莫司(SRL)谷值濃度在5~8ng/mL。鑒于其抗增殖特性,為避免影響手術(shù)切口愈合,建議手術(shù)4周后開(kāi)始服用。如術(shù)后再有外科侵入性操作,可停用西羅莫司(SRL)或降低其谷值濃度。
McAlister等對(duì)肝移植患者用低劑量的SRL+FK506+潑尼松(prednisone,Pred)方案,平均隨訪(fǎng)6個(gè)月。血FK506和西羅莫司(SRL)的谷值濃度分別為5μg/L和7μg/L;患者及移植物的存活率分別是93%和91%;急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率為14%,較該中心以往的排斥反應(yīng)發(fā)生率(50%)低,沒(méi)有發(fā)生耐激素性排斥反應(yīng);其中有22例患者(39%)因血象低下減少西羅莫司(SRL)用量。Trotter等報(bào)道A組肝移植患者術(shù)后使用SRL+FK506/CsA+Pred方案,B組使用FK506/CsA+Pred方案。進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn):患者和移植物的1年存活率分別為92%和89%(P>0.05);A組急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率為31%,B組為70%(P<0.05);其中A組耐激素性排斥反應(yīng)發(fā)生率為8%,B組為37%(P<0.05);A組巨細(xì)胞病毒感染率為1.5%,B組為17%(P<0.05);A組的肝動(dòng)脈血栓發(fā)生率為2%,B組為8%(P>0.05)。另外,A組血CsA和FK506濃度分別比B組低28%和36%(P<0.05)。對(duì)其中59例患者的血脂檢查顯示,使用西羅莫司(SRL)+CsA組合患者的高脂血癥發(fā)生率明顯高于使用SRL+FK506組合患者,尤其是血甘油三酯水平,前者比后者高2倍以上。
國(guó)外研究證明,對(duì)于FK506導(dǎo)致的腎功能損害,使用西羅莫司(SRL)轉(zhuǎn)換進(jìn)行免疫抑制治療可有效地逆轉(zhuǎn)腎功能損害。文獻(xiàn)也有報(bào)道,以西羅莫司(SRL)為基礎(chǔ)的肝移植術(shù)后用藥,對(duì)腎功能無(wú)明顯損害,并可有效保護(hù)術(shù)后的腎功能。一般認(rèn)為西羅莫司(SRL)與小劑量的CNIs或Pred聯(lián)用會(huì)取得較好的療效;西羅莫司(SRL)與CNIs聯(lián)用,可降低CNIs的毒性。Chang等對(duì)14例肝移植患者應(yīng)用西羅莫司(SRL)治療,其中11例伴有CNIs所致的腎功能不全。結(jié)果顯示患者的血肌酐水平明顯改善,大多數(shù)患者的血肌酐水平恢復(fù)正常。Morard等統(tǒng)計(jì)了其中心48例術(shù)后CNIs轉(zhuǎn)換西羅莫司(SRL)的病例,經(jīng)(22.6±11)個(gè)月的隨訪(fǎng),重度腎功能障礙患者GFR由33mL/min上升至48mL/min(P=0.002);中度腎功能障礙患者GFR由56mL/min上升至74mL/min(P=0.001)。
另外,Baboolal認(rèn)為3個(gè)月后停用CsA,以小劑量的西羅莫司(SRL)維持治療是安全的;同時(shí)認(rèn)為在西羅莫司(SRL)維持治療中添加小劑量CsA并不能增強(qiáng)免疫抑制效果,反而可能加劇腎功能損害。如果必須與CNIs聯(lián)用的話(huà),建議選擇FK506,不提倡與CsA聯(lián)用。另有研究顯示:在大多數(shù)患者中,停用CNIs、換用西羅莫司(SRL)可逆轉(zhuǎn)或使CNIs腎毒性造成的腎損害趨于停滯,停用CNIs不會(huì)導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)。Diekmann等認(rèn)為,在蛋白尿<800mg/24h時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)換治療,腎功能改善比較明顯,治療效果好;蛋白尿>1000mg/24h或GFR<40mL/min為轉(zhuǎn)換禁忌證。Markiewicz等將西羅莫司(SRL)應(yīng)用于9名肝移植兒童,給藥時(shí)間在移植術(shù)后2個(gè)月至2.5年。有3名兒童已經(jīng)發(fā)生慢性排斥反應(yīng),6名兒童有腎功能損傷。采用西羅莫司(SRL)單藥或SRL+FK506方案。用藥后對(duì)3名慢排患者進(jìn)行復(fù)查,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)慢排的病理學(xué)改變;另外6名腎衰患者腎功能明顯改善,且所有患者的肝臟功能均保持正常。西羅莫司(SRL)亦可增加Pred和MMF的血濃度,起到良好的協(xié)同作用;西羅莫司(SRL)和MMF聯(lián)用,無(wú)明顯的肝、腎毒性,不良反應(yīng)少,是一種更為低毒的新聯(lián)合免疫治療方案。
西羅莫司(SRL)可以逆轉(zhuǎn)激素或抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白治療無(wú)效的急性排斥反應(yīng)。Hong等研究發(fā)現(xiàn)西羅莫司(SRL)可用于治療難治性排斥反應(yīng)。西羅莫司(SRL)對(duì)許多生長(zhǎng)因子,包括血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(endothelial cell growth factor,ECGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,BFGF)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等具有抑制作用。在慢性排斥反應(yīng)的血管病變中,生長(zhǎng)因子參與了血管平滑肌細(xì)胞損傷后的遷移和增殖,而西羅莫司(SRL)能下調(diào)大部分生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體的表達(dá),抑制生長(zhǎng)因子的作用。Nishida等報(bào)道16例嚴(yán)重慢性排斥反應(yīng)的肝移植患者,加用西羅莫司(SRL)后,8例患者病情好轉(zhuǎn)。
器官移植患者由于長(zhǎng)期使用免疫抑制劑,長(zhǎng)期免疫力低下,有發(fā)生腫瘤的傾向。移植后時(shí)間越長(zhǎng),發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)性越高。而西羅莫司(SRL)可通過(guò)減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌來(lái)阻止腫瘤血管的生成,對(duì)控制肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有積極意義。其有效性已被Kneteman等描述:基于米蘭標(biāo)準(zhǔn)或米蘭擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝細(xì)胞肝癌患者進(jìn)行肝移植治療,早期進(jìn)行CNIs向西羅莫司(SRL)的轉(zhuǎn)換,結(jié)果顯示西羅莫司(SRL)可延長(zhǎng)患者存活期,抑制腫瘤復(fù)發(fā)。而Luan等的研究亦證實(shí)該結(jié)論。
3.西羅莫司(SRL)的常見(jiàn)不良反應(yīng)
西羅莫司(SRL)常見(jiàn)的不良反應(yīng)有高脂血癥、血細(xì)胞減少、肝功能異常、蛋白尿、間質(zhì)性肺炎或非感染性肺炎、囊狀淋巴管瘤、關(guān)節(jié)痛和切口疝等,與血藥濃度相關(guān),均屬可逆性副作用。
Morrisett等研究發(fā)現(xiàn),西羅莫司(SRL)可引起高血脂癥,與濃度呈相關(guān)性。隨著藥物劑量和血藥濃度的降低并輔以適當(dāng)飲食,高脂血癥可明顯改善;他汀類(lèi)藥物亦有效。但實(shí)際情況中,肝移植患者高脂血癥并不常見(jiàn)。曾有報(bào)道西羅莫司(SRL)在肝移植應(yīng)用時(shí)有高發(fā)肝動(dòng)脈血栓形成(hepatic artery thrombosis,HAT)的情況,導(dǎo)致研究一度停止。但如果西羅莫司(SRL)與HAT有關(guān)的話(huà),機(jī)制尚不清楚,且就目前對(duì)該藥的作用機(jī)制的了解,也難以解釋。另有諸多中心報(bào)道,在肝移植中應(yīng)用西羅莫司(SRL)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)HAT的發(fā)生率上升,兩者之間沒(méi)有聯(lián)系。
4.展望
雖然西羅莫司仍然存在一些不理想之處,但它在作用機(jī)制方面與CNIs互補(bǔ),以其無(wú)腎毒性以及抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖等特性使臨床獲得了減輕甚至預(yù)防CNIs腎毒性、防止纖維化、抗腫瘤和提高移植物長(zhǎng)期存活的新途徑,為肝移植受者在術(shù)后出現(xiàn)某種危險(xiǎn)因素時(shí)免疫抑制方案的重新設(shè)定提供了新的解決途徑,豐富了肝移植術(shù)后免疫抑制方案的選擇,改善受者生活質(zhì)量,提高移植物和受者的生存率,展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。
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