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    大多數(shù)神經(jīng)肌肉疾病是由單基因突變所致。2014年新一代測序技術(shù)的廣泛使用不斷解開了許多神經(jīng)肌肉疾病的遺傳基礎(chǔ)。這項技術(shù)正在改變臨床和產(chǎn)前基因診斷，并改變了臨床實踐。這似乎是不可避免的，即在可預見的未來，所有單基因神經(jīng)肌肉疾病的致病基因和突變都將被發(fā)現(xiàn)。即使對于散發(fā)疾病，如肌萎縮側(cè)索硬化癥和包涵體肌炎，在罕見家族性患者發(fā)現(xiàn)的致病基因推進了我們對分子機制的了解。

    基因發(fā)現(xiàn)是理解疾病機制的一個重要定位點。有關(guān)這種機制的知識可形成實驗性治療。當學術(shù)，工業(yè)和患者之間存在戰(zhàn)略協(xié)作伙伴關(guān)系時，可最有效的實現(xiàn)（治療）進展。整合臨床，生物標志物，遺傳和組織為基礎(chǔ)的組學數(shù)據(jù)的醫(yī)療保健研究系統(tǒng)特別強大。

    新型RNA介導的分子策略作為潛在療法已顯示出令人鼓舞的進展。反義寡核苷酸可以以至少兩種方式介入：通過消除有毒的功能獲得性RNA轉(zhuǎn)錄和通過修飾RNA剪接。對于Duchenne肌營養(yǎng)不良，目前已使用靜脈內(nèi)反義寡核苷酸注射來修飾基因，剪接跳過致病突變。雖然2013年的一項3期臨床試驗報告上述治療沒有顯著療效，但一項更均勻的和更年輕的隊列研究顯示6分鐘步行檢測好轉(zhuǎn)。[1]口服小分子藥物來終止密碼子抑制（ataluren[PTC124]）的療法顯示對Duchenne型肌營養(yǎng)不良患者有效。這些積極的試驗數(shù)據(jù)使ataluren在USA通過首次審批。[2]這些發(fā)現(xiàn)可能為終止其他神經(jīng)肌肉疾病密碼子抑制鋪平了道路。

    對于肌萎縮側(cè)索硬化，反義寡核苷酸將需要進行鞘內(nèi)給藥。調(diào)查人員正在將這種方法應用至C9orf72核苷酸六聚體，在歐洲使用此藥治療6-10%的萎縮側(cè)索硬化病例。重要的是，分子數(shù)據(jù)顯示，通過二肽**的C9orf72毒性機制源自六核苷酸六聚體**的非常規(guī)翻譯。[3]盡管存在其他機制，包括RNA毒性，可能也有一定的作用，但這些發(fā)現(xiàn)都支持進行C9orf72肌萎縮側(cè)索硬化反義寡核苷酸試驗。

    小分子治療法也用于糾正脊髓肌萎縮，一種嬰幼兒漸進運動神經(jīng)元性疾病。脊髓肌萎縮癥最常由于運動神經(jīng)元存活SMN1基因突變導致SMN蛋白水平引起。另一密切相關(guān)的基因，SMN2,由于單核苷酸多態(tài)性改變了其剪接類型，通常只產(chǎn)生少量的幾乎相同的基因的全轉(zhuǎn)錄物。SMN2的SMN1樣剪接修復可能對脊髓肌萎縮患者有益。2014年的一項研究使用患者來源的細胞篩查了200000個以上的小分子，以確定可修復SMN2的化合物。[4]細胞系和兩個小鼠模型表明了這種方法的臨床前療效和已證實了的分子作用的特異性。[4]

    2014年干細胞治療也有重要的臨床前和臨床進展。一項有趣的原理循證小鼠研究顯示了光遺傳學修飾的胚胎干細胞衍生的運動神經(jīng)元如何移植至外周神經(jīng)（以前曾接受其支配肌肉去神經(jīng)化治療）。移植的細胞存活并擴展至軸突從而使去神經(jīng)肌肉恢復神經(jīng)支配。[5]光**這些移植神經(jīng)元后可引起運動單元生理活化，從而導致肌肉收縮。這種技術(shù)可產(chǎn)生有益的應用，如在肌萎縮側(cè)索硬化患者的膈肌起搏。在晚發(fā)性常染色體顯性遺傳肌肉疾病眼咽型肌營養(yǎng)不良癥患者進行了一項1/ 2A期細胞治療試驗。研究人員將來自患者未感染四頭肌肌肉的自體肌細胞注入受累的咽部肌肉。已確定了該操作的耐受性和安全性，以及對吞咽的積極作用需要在更大型的試驗進行確定。[6]然而，神經(jīng)干細胞脊髓內(nèi)注射治療肌萎縮側(cè)索硬化的作用需要進一步的研究。

    多方利益協(xié)調(diào)和實驗治療中心數(shù)據(jù)集成將加速治療進展。實驗性治療干預越來越多地表明，患者的神經(jīng)肌肉疾病從基因發(fā)現(xiàn)到實驗性治療的真正過渡已經(jīng)開始出現(xiàn)。

    作者宣布沒有利益沖突。

    編譯自：Pietro Fratta,Michael G Hanna. Neuromuscular diseases: progress in gene discovery drives diagnostics and therapeutics. The Lancet Neurology. Volume 14, No. 1, p8–9, January 2015

    [相關(guān)文獻]

    1.Voit, T, Topaloglu, H, Straub, V et al. Safety and efficacy of drisapersen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy （DEMAND II）： an exploratory, randomised, placebo-controlled phase

    2 study. Lancet Neurol. 2014; 13: 987–9962.Bushby, K, Finkel, R, Wong, B et al. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerv. 2014; 5: 47–87

    3.Rohrer J, Isaacs A, Mizlienska S, Mead S, Lashley T, Wray S. C9orf72 expansions in frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol （in press）。

    4.Naryshkin, NA, Weetall, M, Dakka, A et al. Motor neuron disease. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy. Science. 2014; 345: 688–6935.Bryson, JB, Machado, CB, Crossley, M et al. Optical control of muscle function by transplantation of stem cell-derived motor neurons in mice. Science. 2014; 344: 94–976.Périé， S, Trollet, C, Mouly, V et al. Autologous myoblast transplantation for oculopharyngeal muscular dystrophy: a phase I/IIa clinical study. Mol Ther J Am Soc Gene Ther. 2014; 22: 219–225