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    許多外科疾病及外科手術(shù)可導(dǎo)致血栓形成，尤其是靜脈血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）。目前，肝素（heparin）特別是相對低分子質(zhì)量肝素（low-molecularweightheparin，LMWH）在預(yù)防和治療VTE中正被廣泛應(yīng)用，并取得了一定效果。本文僅對肝素及其在外科中的血栓預(yù)防應(yīng)用綜述如下。

    1.肝素及其抗凝作用

    1.1 肝素化學(xué)

    肝素天然存在于許多物種的氨基葡聚糖中，藥用肝素取自豬或牛黏膜。肝素由糖醛酸、葡糖胺及數(shù)量不等的硫酸鹽鏈交互組成，分子質(zhì)量在5～35ku中間。近50年來，肝素的純度和活性穩(wěn)定提高，分子質(zhì)量13～15ku,活性180～220u/mg。盡管普通肝素（unfractionatedheparin，UH）仍在臨床上使用，但多數(shù)情況下，傾向于應(yīng)用LMWH。通過化學(xué)方法（亞硝酸或堿性水解）或酶方法（肝素酶）控制解聚，可從UH中得到LMWH，盡管可得到不同終產(chǎn)物，但并不影響其生物學(xué)功能。LMWH生物學(xué)特性主要尤其分子質(zhì)量分布決定，現(xiàn)今臨床應(yīng)用的LMWH平均分子質(zhì)量是3ku和5ku，盡管其60%～80%總多糖分子質(zhì)量在2ku～8ku之間，離散性小于UH，但LMWH分子質(zhì)量仍存在異質(zhì)性。

    1.2 肝素的抗凝活性

    UH和LMWH所有抗凝特性均決定于其特殊的戊糖序列，該結(jié)構(gòu)與抗凝血酶高親和力結(jié)合并賦予其活性。在UFH鏈中該序列約占1/3，而在LMWH中由于解聚過程中的破壞，比例少于UH。加速FXa阻滯作用（抗FXa活性，anti-Xa活性）僅需戊糖序列（MW大約1.7ku），但凝血酶阻滯作用（anti-IIa活性，也能延長aPTT）的加強則需要至少18個糖組成的鏈。因此，所有LMWH組份的anti-Xa活性超過anti-IIa活性，anti-Xa活性和anti-IIa比率在1.6～4.2之間。

    生化研究顯示，在體內(nèi)，anti-Xa成分在阻止血漿凝血酶形成中起主要作用；在動物，僅有anti-Xa成分就有抗凝血活性。不同類型LMWH劑量與anti-Xa活性關(guān)系比anti-IIa活性更密切。實踐中，anti-Xa活性用于監(jiān)測LMWH用量。

    1.3 肝素藥理學(xué)

    UH測定，可采用國際標準化單位（internationalunits，IU）或國家藥典單位，兩單位間存在7%～10%差異。在歐洲，多數(shù)產(chǎn)品有效性采用IU評估，該法基于綿羊血漿aPTT延長來測定。1986年建立了LMWH測定國際標準。

    UH以鈉鹽或鈣鹽有效形式存在。皮下注射相同劑量UH后，后者的抗凝作用低于前者，但是常規(guī)劑量不影響臨床療效。皮下注射后，鈣鹽者比鈉鹽者相較少發(fā)生瘀斑，而兩者間其他主要出血并發(fā)癥并不存在差異。除速避凝是鈣鹽外，其他LMWH均以鈉鹽形式存在。UH和LMWH均以胃腸外給藥，靜脈或皮下。代謝機制包括飽和機制和非飽和機制，前者包括結(jié)合到內(nèi)皮細胞，被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，后者主要包括腎臟清除。對于UH兩種機制均起主要作用，而對LMWH腎臟清除機制起優(yōu)先作用。其臨床重要性在于，腎功能衰竭患者，LMWH積累，可伴有出血危險性。UH或LMWH均不通過胎盤。UH和LMWH主要不同在于兩者的藥代動力學(xué)。

    1.4 肝素藥代動力學(xué)

    與UH相比，皮下或靜脈注射后，LMWH半衰期更長。以測定anti-Xa活性為例，靜脈注射后，T1/2約為2h，而用anti-IIa活性測定時可能稍短些（約80min）；UHT1/2雖呈劑量依賴性，但常規(guī)靜脈劑量，上述兩種方法檢測的T1/2均為45～60min。盡管不同LMWH皮下注射后藥代動力學(xué)廓清率有些不同，但采用測定anti-Xa活性方法，LMWHT1/2均約為4h。與皮下注射UH生物利用度﹤50%不同，皮下注射LMWH生物利用度高達90%～100%。這種藥代動力學(xué)和生物利用度的差別，保證了臨床應(yīng)用皮下注射LMWH每日只需1次。許多蛋白質(zhì)與肝素相互作用，拮抗其抗凝活性，最重要的是PF4和魚精蛋白。

    LMWH與內(nèi)皮細胞結(jié)合能力遠小于UH，這可能影響兩者的藥代動力學(xué)，因為內(nèi)皮結(jié)合和處理是清除UH的一個重要機制。增加血小板聚集和拮抗劑誘導(dǎo)聚集阻滯試驗均顯示，LMWH與血小板的相互作用較UH弱。與UH相比，應(yīng)用LMWH者從血管內(nèi)皮釋放的脂蛋白酯酶和肝素酯酶濃度較低，其臨床意義尚不清楚。

    肝素不同產(chǎn)品注射后循環(huán)中活性成分的分子質(zhì)量及抗凝活性比其在體內(nèi)有許多相似之處。從臨床觀點來看，許多產(chǎn)品的療效及安全性，即使存在差異，也非常小。

    2.外科疾病及手術(shù)VTE預(yù)防

    在英國，LMWH已取代UH為臨床首選。如LMWH治療已成為許多DVT、肺栓塞（PE）和急性冠脈綜合癥（ACS）患者的選擇。fondaparinux已作為髖骨骨折和全髖骨和膝置換術(shù)后VTE的預(yù)防用藥。何時用肝素取決于患者病情：
    （1）患者的止血能力和固有的血栓及出血危險性。
    （2）患者疾病相關(guān)的血栓或出血危險性。
    （3）不同肝素及其劑量的相對作用及出血危險性。而肝素在外科的應(yīng)用主要涉及下面一些情況。

    2.1 普通外科

    大的普通外科手術(shù)，術(shù)后每8～12h皮下注射UH5000u，可降低有癥狀DVT或PE及PE引起死亡的危險性。LMWH的療效及出血發(fā)生率與之相近，但LMWH誘導(dǎo)的血小板減少癥危險性小，且每天只需皮下注射1次。推薦非矯形大手術(shù)患者使用推薦劑量的UF或LMWH（A級）。

    2.2 大的選擇性矯形外科

    矯形外科手術(shù)中預(yù)防血栓形成的價值已經(jīng)清楚。Meta分析顯示，矯形外科患者普通應(yīng)用肝素后，亞臨床DVT和臨床DVT、臨床PE及致命性PE發(fā)生率降低2/3。研究顯示，應(yīng)用LMWH后外科手術(shù)患者總死亡率下降21%。全髖關(guān)節(jié)置換后致命性PE發(fā)生率至少為0.3%，要求患者接受LMWH標準預(yù)防血栓形成治療。2002年ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork的結(jié)論是，全髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者可用UH、LMWH或阿司匹林抗凝。而美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會第7屆會議關(guān)于抗凝劑應(yīng)用的結(jié)論是，選擇性全髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)均應(yīng)優(yōu)先選用LMWH皮下注射，調(diào)整劑量的UH也可考慮。

    髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，預(yù)防止療的最佳療程尚未明了。目前，住院時間通常<5d，但髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的危險性持續(xù)2月，延長預(yù)防止療（通常5周）可有效降低無癥狀總的和近端DVT或有癥狀VTE發(fā)生率至少50%。ACCP推薦高危患者外科手術(shù)后至少使用LMWHs7～10d，以延長預(yù)防止療。隨機臨床研究顯示，與術(shù)前應(yīng)用LMWH相比，選擇性矯形外科手術(shù)后患者，fondaparinux顯著降低無癥狀VTE危險性，臨床相關(guān)出血并未增加。但是手術(shù)后<6h給fondaparinux，出血發(fā)生率增加。亞組分析提示，術(shù)后至少6h，給該藥較好。按推薦劑量fondaparinux給藥，其在預(yù)防VTE方面優(yōu)于LMWH，但仍然有一些問題未明了。fondaparinux與anti-PF4/heparin抗體似乎無交叉反應(yīng)。

    推薦主要選擇性矯形外科患者使用推薦劑量的LMWH或fondaparinux至少7～10d（A級）。

    2.3 髖骨折

    髖骨折后患者VTE和致命性PE危險性較選擇性全髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)高，UH與LMWH可降低無癥狀VTE，但對VTE和死亡率的影響尚缺乏證據(jù)證明。阿司匹林似乎能降低VTE和PE危險性，但是，對死亡率無影響。fondaparinux比LMWH更有效；fondaparinux延長治療能更有效降低無癥狀或臨床結(jié)果。

    推薦髖骨折患者使用推薦劑量的LMWH或fondaparinux預(yù)防血栓形成（A級）。

    2.4 大創(chuàng)傷

    到目前為止，尚無研究顯示大創(chuàng)傷患者使用肝素能降低有癥狀VTE或致命性PE的危險性的報道。UH的一項Meta分析沒有顯示其益處。與UH相比，LMWH能降低無癥狀VTE危險性。推薦大創(chuàng)傷患者，如無出血危險性禁忌證，考慮使用推薦劑量的LMWH預(yù)防血栓形成（B級）。

    2.5 下肢筒型石膏夾

    LMWH降低下肢筒型石膏夾院外患者無癥狀VTE發(fā)生率，但未證實對致命性PE有效[4]。下肢筒型石膏夾患者因制動有VTE高危險性時，使用推薦劑量的LMWH預(yù)防血栓形成（B級）。

    2.6 神經(jīng)外科

    由于神經(jīng)外科患者有外科相關(guān)出血這一獨特的嚴重后果，抗凝作用尚未被很好地評估。UH和LMWH均能降低VTE危險性，但又能引起出血嚴重后果，因此機械止血較多選用。評價抗凝預(yù)防最佳方法應(yīng)該考慮相關(guān)出血的危險性，如頭顱外科是顱內(nèi)還是顱外，脊柱外科是硬膜內(nèi)還是硬膜外。

    2.7 肝素與癌癥

    肝素試驗回顧性Meta分析顯示，癌癥患者LMWH治療VTE有延長生存期優(yōu)勢。在少數(shù)前瞻性研究中，無VTE患者，除化療外，隨機分為LMWH和安慰劑組，也觀察到相同結(jié)果。其機制尚不清楚，遠期療效有待證實。遠期效益，患者選擇、治療劑量和療程有待進一步研究?，F(xiàn)今，不推薦肝素作為抗腫瘤新生院外臨床試驗。但是，住院患者，如有VTE高危傾向可考慮LMWH預(yù)防血栓治療。肝素和其他抗凝隨機比較癌癥患者VTE復(fù)發(fā)預(yù)防研究顯示，在有VTE和癌癥患者隊列中，LMWH作為二級預(yù)防血栓治療更有效。不推薦肝素作為抗腫瘤新生院外臨床試驗。

    本文對肝素及其在外科中的血栓預(yù)防應(yīng)用做了概述，今后仍需要大規(guī)模的臨床研究，包括患者選擇、肝素治療劑量、療程和遠期效益研究。以進一步評價該藥臨床價值。