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概述：甲氨蝶呤（MTX）常被運(yùn)用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病,非霍奇金淋巴瘤,類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病,但在臨床上給病人相同劑量的甲氨蝶呤時(shí),病人的反應(yīng)大為不同，甚至?xí)霈F(xiàn)不良反應(yīng)，這種對(duì)藥物反應(yīng)的多樣性從一定程度上來(lái)說(shuō)和基因突變有關(guān),本文章主要介紹一則由于MTHFR基因純合子突變引起全血細(xì)胞減少的病例。

病例介紹：患者是一名69歲女性，起病急，主要因?yàn)?/span>“發(fā)熱伴口腔潰瘍、腹瀉1周”入院?；颊呒韧笳?/span>（白細(xì)胞7.79×109/L,紅細(xì)胞4.22×1012/L ，血小板273×109/L ），因類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院服用甲氨蝶呤（每周1次 每次4片 x2周，共8片20mg）,在第2次服用甲氨蝶呤后第二天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在38℃左右，伴心悸、咳黃色粘稠痰，并出現(xiàn)口腔潰瘍，后患者癥狀逐漸加重，并出現(xiàn)吞咽困難，期間監(jiān)測(cè)血象呈進(jìn)行性下降(白細(xì)胞0.56×109/L,紅細(xì)胞3.46×1012/L ，血小板18×109/L)。

就診后，結(jié)合患者病情，給予患者輸注血小板、抗感染等對(duì)癥支持治療以及人重組粒細(xì)胞刺激因子和人重組粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子等刺激患者骨髓造血。住院期間檢測(cè)患者甲氨蝶呤濃度（甲氨蝶呤濃度為0.003μmol/L），完善患者基因檢測(cè)為MTHFR基因純合子突變。住院期間監(jiān)測(cè)患者血象逐步恢復(fù)正常（血常規(guī)：白細(xì)胞4.1×109/L，中性粒細(xì)胞1.8×109/L，紅細(xì)胞3.17×1012/L，血紅蛋白89g/l,血小板67×109/L）。出院時(shí)候，患者血象為白細(xì)胞7.8×109/L,中性粒細(xì)胞4.3×109/L,紅細(xì)胞2.73×1012/L,血紅蛋白77g/l,血小板337 ×109/L。

圖1  患者入院口腔情況

圖2  患者出院口腔情況

啟發(fā)：這是一例全血細(xì)胞減少的病例，全血細(xì)胞減少癥是指外周血中紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)都低于正常參考范圍，是貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少的組合病癥。臨床表現(xiàn)為乏力、感染以及出血等，經(jīng)常表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少的疾病有再生障礙性貧血，骨髓增生異常綜合征，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，巨幼細(xì)胞性貧血，脾功能亢進(jìn)等，其中的一些疾病可危及生命，因此受到臨床重視。通過(guò)病史采集和體格檢查以及針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)室檢查可以明確全血細(xì)胞減少的病因，并選擇適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。該病例主要由藥物（甲氨蝶呤）引起，病因明確。

甲氨蝶呤（MTX）是一種抗葉酸類(lèi)抗腫瘤藥，通過(guò)對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的合成，最終抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。在臨床上常被運(yùn)用于治療一些血液腫瘤和自身免疫性疾病,但由于毒副作用較強(qiáng)，需要個(gè)體化用藥，既往研究表明，一些基因如亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR），其定位于1p36.3，錯(cuò)義突變可以引起酶活性缺乏和降低。其中C677T（丙氨酸被纈氨酸取代）和A1298C（谷氨酸被丙氨酸取代）為兩種主要突變，MTHFR基因的突變會(huì)影響甲氨蝶呤代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致甲氨蝶呤在人體內(nèi)蓄積，進(jìn)而給患者造成不良反應(yīng)，如本文案例中患者出現(xiàn)的全血細(xì)胞減少。

總結(jié)：本文通過(guò)介紹一例因MTHFR基因純合子突變而導(dǎo)致的應(yīng)用MTX后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少的病例，給臨床上使用MTX一些建議，1、在對(duì)患者進(jìn)行MTX治療前，可以提前對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)基因，如MTHFR的檢測(cè)，并根據(jù)結(jié)果及時(shí)調(diào)整MTX的治療用量，從而避免不良后果的產(chǎn)生。2、在患者用藥過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)實(shí)時(shí)檢測(cè)血藥濃度，并適時(shí)補(bǔ)充葉酸。