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    乳腺癌仍是女性中最常見的腫瘤。近年來，其發(fā)病率穩(wěn)步上升，但死亡率卻有所下降，這歸因于乳腺癌早期診斷以及手術技術和放化療水平的提高。此外，新的靶向藥物治療也顯著的提高了乳腺癌患者的生存期。盡管診療技術有了很大進步，乳腺癌仍是女性腫瘤死亡的第二大原因。

    本文綜述了乳腺癌的最新治療進展，主要討論在乳腺癌靶向治療時代，如何根據(jù)患者的腫瘤生物學特性和分子亞型進行個體化治療。

    早期乳腺癌

    診斷

    早期乳腺癌的診斷指南到目前為止沒有太大變化。英國 NHS Breast Screening Programme 推薦：年齡在 47 歲到 73 歲之間的人群應常規(guī)進行乳腺 x 線攝影篩查。

    無論男性或女性，一旦乳腺有異常的情況，應盡快（通常是兩個星期）去當?shù)氐娜橄賹？凭驮\，以免延誤治療，根據(jù)需要，一般須完善乳腺 x 線，乳腺 B 超和活檢等檢查。

    局部治療

    手術治療一定要切的徹底。放療后再進行保乳手術與全乳切除術，患者的生存期基本一樣。對于乳腺癌的手術治療，手術時切除范圍至少距腫塊邊緣 1mm 且應有良好的美容效果。

    如果有以下幾種情況推薦行乳腺癌切除術：腫塊的大小不宜行保乳手術、乳腺多灶性病變、腫塊體積較大，即使行保乳手術也不能達到很好的美容效果、患者的要求。術前進行輔助治療減小腫塊體積越來越被推薦，這種方法可增加保乳手術的幾率。

    腋窩淋巴結清掃

    在診斷乳腺癌的同時，應對同側腋窩淋巴結進行超聲檢查或可疑淋巴結活檢確定乳腺癌的分期。如果腋窩淋巴結陰性，可行前哨淋巴結活檢術（SLNB），該手術通常與乳腺手術同時進行。

    以往對于前哨淋巴結陽性患者，還應進行全腋窩淋巴結清掃術（ALND）。進行 ALND 的主要目的是減少腋窩復發(fā)。事實上，50% 前哨淋巴結陽性患者，進行 ALND 后并未發(fā)現(xiàn)有其他腋窩淋巴結的侵犯。前哨淋巴結陽性患者是否應進一步行 ALND Z0011 臨床研究回答了這個問題。

    該研究是一項 3 期隨機對照研究，共納入超過 800 例乳腺癌患者。891 例患者隨機分為僅接受 SLNB 組（446 例）或進一步 ALND 組（445 例）。所有患者接受乳腺區(qū)段切除和乳腺放療，按病情行全身輔助治療。研究中位隨訪 6.3 年，ALND 組和 SLNB 組患者的 5 年乳腺復發(fā)率分別為 3.7% 和 2.1%, 5 年淋巴結復發(fā)率分別為 0.6% 和 1.3%.

    由 Z0011 試驗結果可以看出，對于前哨淋巴結轉移陽性的乳腺癌患者，作與不作腋窩淋巴結清掃，其總生存、無病生存和局部復發(fā)率無顯著差異，即在這些方面，前哨淋巴結陽性的乳腺癌患者并不能從進一步的腋窩淋巴結清掃術中獲益。

    目前為止，國際上對于乳腺癌前哨淋巴結陽性患者是否應進一步行 ALND 還沒有統(tǒng)一結論。最近的指南建議，對于放療后行保乳手術的患者，如果有 1 個或 2 個前哨淋巴結陽性，可能不需要進一步行 ALND.

    依據(jù)乳腺癌的病理和分子亞型進行輔助治療

    在傳統(tǒng)分期較差的雌激素受體陽性患者中，其分子分型存在異質性，對化療的敏感性和對內分泌治療的反應性也并不相同。高 T 分期和陽性淋巴結造成的較差分期，其預后可能會被一些好的分子生物學特征所影響，諸如激素受體陽性、低 Ki-67 表達、21 基因低風險等。

    當出現(xiàn)分期和分型的不一致時，單基因和多基因譜檢測可能給我們帶來更多的信息，但目前多基因檢測的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在對預后的預測上，對于治療效果的預測尚有待進一步證實。

    對于病理學分期差的患者，如果具有較好的激素反應性、Her2 陰性、低增殖（21 基因或 70 基因表達為低風險），應該避免標準化療。最重要的是區(qū)分哪些患者是雌激素受體陽性，哪些是陰性，因為這兩類患者的治療和預后截然不同。

    早期乳腺癌的輔助化療

    第一個 5 年的激素治療

    輔助治療的目的是通過消除微轉移病灶提高治愈機會。約 80% 的乳腺癌患者雌激素受體陽性，對于這類患者，輔助他莫昔芬治療五年，復發(fā)率可下降 41%,死亡率下降 31%.對于絕經(jīng)前的乳腺癌患者，他莫昔芬仍是標準治療方案。

    對于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，研究證明芳香酶抑制劑優(yōu)于他莫昔芬。來自 ATAC 和 BIG1-98 兩個大型研究數(shù)據(jù)顯示，阿那曲唑和來曲唑的療效優(yōu)于他莫昔芬。

    用芳香酶抑制劑治療的患者，監(jiān)測骨密度很重要；如果出現(xiàn)了骨質疏松癥，應補充鈣劑和維生素 D,必要時可加用雙磷酸鹽和 Prolia（denosumab）。對于絕經(jīng)前診斷的乳腺癌患者，絕經(jīng)后（生理或化療作用）使用芳香酶抑制劑仍然獲益。

    5 年后的激素輔助治療

    雌激素受體陽性乳腺癌患者多在 5 年后復發(fā)。對于已經(jīng)用他莫昔芬治療 5 年的絕經(jīng)患者，再用非芳香酶抑制劑來曲唑治療，相對風險可下降 42%.對于用他莫昔芬治療 5 年且未絕經(jīng)，或不能耐受芳香酶抑制劑的患者，繼續(xù)使用他莫昔芬可使患者受益。

    國際 ATLAS（比較長期與短期輔助性他莫昔芬治療）研究結果顯示，他莫昔芬 10 年服藥同 5 年他莫昔芬標準治療相比，可降低 ER+ 乳腺癌患者的晚期復發(fā)率和死亡率， 效果更好。繼續(xù)服用他莫昔芬的最主要的額外益處是降低乳腺癌確診后第二個十年的死亡率。

    ATTom 研究得出了同樣的結果。綜合 ATLAS 研究和 ATTom 研究的結果，對于雌激素受體陽性的乳腺癌，延長他莫昔芬輔助治療至 10 年而非 5 年，可進一步降低復發(fā)風險。與不使用他莫昔芬相比，使用其輔助治療 10 年，至少降低三分之一的死亡風險。

    化療

    化療可使乳腺癌死亡相對危險度下降三分之一，但化療不能提高患者的生存期，因為僅通過手術和激素治療就可以達到治愈的患者很多。哪一類患者需要化療還需要進一步研究。我們知道，通過分子檢測，如 Oncotype DX,可以預測患者的預后。其實，通過這種檢測技術同樣也可以鑒定哪類患者通過手術和激素治療就可以治愈。

    MINDACT 研究評估了在常規(guī)臨床病理檢測的基礎上加入基因表達譜指導乳腺癌患者輔助治療選擇的臨床價值。其設計是為了讓更多患者免于輔助化療，獲得更好的生活質量。

    該研究首次嘗試使用基因指導下的患者分類來減少腫瘤治療的成本，不僅體現(xiàn)了要結合適的患者合適治療的理念，更重要的是強調了不應給不合適的患者不必要治療。

    當然，今后我們還需識別高風險患者，使其獲得更好和更充分的治療，并進一步探索如何將更好的腫瘤亞組分類以及預測療效的生物學標志物融入到乳腺癌的輔助治療中。即使乳腺癌患者需要進行化療，化療計劃的制定也很有學問。如何制定化療計劃，減少患者死亡率和化療引起的副作用這是目前需要考慮的問題。

    HER2 靶向治療

    乳腺癌的治療已進入分子分型時代，人表皮生長因子受體 2（HER2）陽性乳腺癌在所有乳腺癌患者中約占 20%-30%.HER2 是乳腺癌明確的預后指標。

    作為第一個靶向 HER2 的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問世改變了 HER2 陽性乳腺癌患者的預后，所有關于乳腺癌術后輔助治療的臨床研究都提示，與單純手術相比，手術加抗 HER2 治療藥物曲妥珠單抗能提高患者 DFS 率，大部分臨床試驗也顯示 OS 率有所提高。

    對于腫塊較大不宜行保乳手術治療的患者，術前可輔助化療、HER2 靶向治療或激素治療減輕腫瘤負荷，為保乳手術創(chuàng)造條件。對于那些病理學完全緩解、尤其是雌激素受體陰性的乳腺癌患者，預后更好。

    局部晚期乳腺癌患者，在接受根治性**切除術前最好輔助化療。對于有紅斑和水腫癥狀的炎性乳腺癌患者，最佳的治療就是術前輔助化療，然后根據(jù)情況選擇手術或放療。因為這類患者激素受體不大可能是陽性，更有可能的是 HER2 基因陽性。

    晚期乳腺癌的治療

    晚期乳腺癌選擇化療的主要目的是減輕患者癥狀、控制疾病進展、提高生存期。在化療方案的選擇上，還應注意化療所引起的毒副作用，最大限度地降低治療的毒性。

    根據(jù)不同的亞型，乳腺癌遠處轉移后中位生存期不同，一般在半年到 2.2 年之間。過去的 30 年，乳腺癌患者的總生存期有了明顯提高，特別是 HER2 基因陽性的乳腺癌。轉移性乳腺癌仍然無法治愈，但可通過治療提高患者生存期和生活質量。

    激素治療

    對于雌激素受體陽性的轉移性乳腺癌，激素治療仍是首選。激素治療方案的選擇應根據(jù)患者以前對治療的反應及是否絕經(jīng)。耐藥在激素治療轉移性乳腺癌中很常見，不可避免。如何避免耐藥問題是目前研究的熱點。mTOR 介導的信號通路以高頻率在乳腺癌中高度激活，導致激素治療耐藥，成為乳腺癌治療的重要靶標。

    一項研究結果表明，mTOR 抑制劑依維莫司與依西美坦聯(lián)合用于晚期乳腺癌患者較單用依西美坦相比，可延長患者的無疾病進展期，并顯著降低癌癥惡化的風險達 57%.

    依維莫司可產(chǎn)生嚴重的副作用，包括：口腔炎、皮疹、腹瀉和乏力，肺炎也很常見。在治療的過程中應注意這些副反應的發(fā)生，一旦出現(xiàn)應早期治療。依維莫司已在北美和歐洲被批準用于激素受體陽性、HER2 陽性乳腺癌患者的治療。

    化療

    化療常用于以下幾種乳腺癌：激素治療產(chǎn)生耐藥的乳腺癌、激素受體陰性乳腺癌、迅速進展型乳腺癌以及大部分 HER2 陽性乳腺癌。化療方案的選擇應根據(jù)患者的身體狀況和腫瘤的性質（例如，三陰乳腺癌、HER2 陽性）以及既往對化療的反應進行具體制定?；熞话銥槎摊煶蹋瑸閹讉€周期完成。至于具體需要進行多少個療程化療，目前還沒有統(tǒng)一的結論。

    HER2 靶向治療

    靶向藥物出來之前，HER2 陽性乳腺癌患者被認為是預后較差的一類。隨著靶向 HER2 的人源化單克隆抗體出現(xiàn)，這類患者的預后有了顯著改善。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類在 HER2 陽性乳腺癌新輔助治療中顯著提高患者的生存期。

    曲妥珠單抗治療失敗的 HER2 陽性乳腺癌患者可選擇小分子激酶抑制劑 - 拉帕替尼。目前，拉帕替尼已經(jīng)被批準與卡培他濱聯(lián)合二線用于治療 HER2 陽性的乳腺癌。

    曲妥珠單抗 emtansine（T-DM1）是一種抗體 - 藥物藕聯(lián)藥物，可用于治療 HER2 陽性乳腺癌。EMILIA 研究顯示，與卡培他濱 / 拉帕替尼 （XL） 聯(lián)合治療相比，試驗性新藥 T-DM1 在 978 例 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者中的耐受性較好，并可顯著延長無進展生存及總生存。由于這些新藥的出現(xiàn)，過去 3 年，HER2 陽性轉移性乳腺癌患者中位生存期顯著提高。

    乳腺癌骨轉移的處理

    60%-80% 的晚期乳腺癌會出現(xiàn)骨轉移。骨骼的相關事件包括：骨痛、骨折、脊髓壓迫。既往的研究中證實唑來膦酸能降低乳腺癌骨轉移并發(fā)癥發(fā)生的風險，其原理是唑來膦酸可抑制破骨細胞介導的骨吸收。

    Denosumab（XGEVA）是一種皮下注射的單克隆抗體，XGEVA 可與 RANKL 結合，RANKL 是一種對破骨細胞形成、功能與存活極為重要的穿膜蛋白或可溶性蛋白。在發(fā)生骨轉移的實體腫瘤中，破骨細胞的活性因 RANKL 而**而升高，XGEVA 可阻止 RANKL 的活化，通過這一原理預防骨髓相關事件的發(fā)生。

    最近的一項隨機對照研究顯示，與唑來膦酸相比，XGEVA 能更有效地減少骨髓相關事件的發(fā)生。XGEVA 和唑來膦酸都可以導致低鈣血癥，應注意補充鈣和維生素 D.用 XGEVA 和唑來膦酸治療的患者，顎骨壞死的發(fā)生率為 0.5%-1%.因此在服用此類藥物時，應注意保持口腔衛(wèi)生和盡量避免進行牙科相關的手術。

    晚期乳腺癌腦轉移的處理

    隨著乳腺癌患者的生存期明顯延長，出現(xiàn)腦轉移的概率也在增加。HER-2 陽性乳腺癌腦轉移的發(fā)生率高于 HER-2 陰性乳腺癌腦轉移的發(fā)生率，因為大部分化療藥物，如曲妥珠單抗，都不能穿過血腦屏障。

    乳腺癌患者出現(xiàn)腦轉移多提示預后不良。對于多發(fā)性腦轉移瘤患者，全腦放療是標準的治療方案，對于單發(fā)腦轉移瘤或寡轉移性 （oligometastatic） 疾病患者，可考慮減瘤手術或立體定向放療。一些乳腺癌腦轉移患者經(jīng)過治療后也可以達到很好的效果。

    展望

    從基因水平上看，乳腺癌是一種高度異質性疾病。對于 HER2 陽性的乳腺癌患者，曲妥珠單抗的問世使這種預后較差的乳腺癌看到了希望。今后的乳腺癌治療時代將是分子靶向治療時代。

    過去的幾十年，乳腺癌的治療從傳統(tǒng)的乳腺癌根治術與放療轉變?yōu)槎嗄Ｊ絺€體化治療。隨著醫(yī)療水平的不斷進步，相信乳腺癌患者的生存期和生活質量會有很大改善。